Nuevos documentos publicados el miércoles ponen al descubierto la profunda división dentro de la FDA con respecto a la aprobación de Vyondys 53, un medicamento para tratar a los niños con distrofia muscular de Duchenne, producido por Sarepta Therapeutics.

Vyondys fue rechazado en agosto. En ese momento, Sarepta dijo que la FDA había tomado una decisión basada en el riesgo de toxicidad renal que se había observado en los estudios en animales y en el riesgo de infecciones. Sin embargo, los nuevos documentos revelan que las preocupaciones de la FDA fueron más profundas, incluían la falta de evidencia disponible para respaldar el beneficio teórico del medicamento y la dificultad de sopesar la eficacia de un medicamento contra sus riesgos cuando ambos son difíciles de medir.

Los detalles de la decisión de la FDA de aprobar Vyondys en diciembre, que también se divulgó el miércoles, colocaron al medicamento en el punto álgido del debate sobre la cantidad de datos que los reguladores deberían exigir antes de poner un medicamento a disposición de cada paciente muy enfermo. La saga de Vyondys sirve para poner a prueba si se puede aprobar medicamentos en base a pequeñas cantidades de datos, dejando para más adelante las pruebas de su efectividad.

Los nuevos documentos también nos permiten ver el proceso de rechazo de la FDA. Normalmente, los documentos sobre la aprobación de un medicamento son públicos, pero las cartas de rechazo de la FDA, llamadas “cartas de respuesta completa” o Complete Response Letters (CRL), no lo son. Como la carta de rechazo era parte del proceso de aprobación de Vyondys, se hizo pública.

Para agravar el drama, la carta de rechazo fue escrita por el funcionario de la FDA que en 2016 había presentado el caso más sólido en contra de la aprobación del medicamento previo de Sarepta para la distrofia muscular, Exondys 51: Dr. Ellis F. Unger, director de la Oficina de Evaluación de Medicamentos-I en la Oficina de Medicamentos Nuevos de la FDA.

“Al permitir la comercialización de un medicamento ineficaz, esencialmente un placebo científicamente elegante, miles de pacientes y sus familias generarán falsas esperanzas a cambio de dificultades y riesgos”, escribió Unger en 2016. “Sostengo que esto sería poco ético y contraproducente. También podría haber costos financieros significativos e injustificados, si no para los pacientes, para la sociedad”.

Janet Woodcock, directora del Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos de la FDA, tomó la decisión opuesta a la recomendación de Unger. El debate llegó hasta el entonces comisionado, Robert Califf, quien decidió que no quería contradecir a Woodcock porque tiene un cargo político. Exondys fue aprobado.

La idea en ese momento era que se realizaría un estudio más amplio para probar el beneficio de Exondys. Como STAT informó en agosto, cuando tres años después había que tomar una decisión sobre Vyondys, el estudio confirmatorio de Exondys aún no había comenzado.

Según la carta de Unger a Sarepta, la falta de tales datos pesaba mucho en la evaluación de Unger. El factor clave en la decisión de Sarepta había sido que el fármaco producía aumentos muy pequeños en una versión abreviada de la proteína distrofina; la ausencia de esa proteína es la causa de la distrofia muscular. Pero estos pequeños aumentos en distrofina ¿beneficiarían a los pacientes? Unger argumentó que, debido a los nuevos efectos adversos, no había forma de decir que los beneficios de Vyondys superaban sus riesgos.

Unger señaló que “exactamente 2 años y 11 meses después de su aprobación”, Sarepta no había iniciado su estudio confirmatorio de Exondys, también conocido con el nombre genérico eteplirsen, y eso dificultaba la toma de decisiones sobre Vyondys, genéricamente conocido como golodirsen. Un portavoz de Sarepta dijo que el comentario de Unger sobre el estudio “no jugó un papel en la apelación y aprobación” de Vyondys.

“No poseemos más conocimiento que hace tres años en cuanto a la probabilidad de que pequeñas cantidades de distrofina truncada aporten un beneficio clínico”, escribió Unger. “Tal información, si ahora estuviera disponible, podría haber informado nuestra toma de decisiones para golodirsen”.

En cambio, Unger se quedó con la misma preocupación que tenía con Exondys: creía que la cantidad de distrofina que producían los medicamentos es demasiado baja para esperar que aportaran un gran beneficio.

Vyondys aumenta la cantidad de distrofina producida en niños con Duchenne en un promedio de 0,9% de la cantidad normal de distrofina en el cuerpo, según una prueba llamada western blot. “Como se señaló, si se considera que un aumento medio en la distrofina de 9 partes por mil es razonablemente probable para predecir el beneficio clínico, el beneficio clínico seguramente sería, como mucho, muy pequeño”, escribió. Unger decidió que sin saber cómo ese pequeño aumento en la distrofina ayudaría a los pacientes con Duchenne, el medicamento debería ser rechazado, porque habían surgido dos nuevos hallazgos de seguridad: un riesgo de lesión renal, en modelos animales, y en algunos pacientes tratados con Exondys se había detectado un riesgo de infección de las cánulas que se utilizan para administrar los medicamentos.

En diciembre Unger fue desautorizado por el Dr. Peter Stein, director de la Oficina de Nuevos Medicamentos de la FDA, luego de que Sarepta apelara su decisión. La lógica de Stein, presentada en una carta de aprobación a Sarepta, llama la atención por lo estrechamente que contrarresta a la de Unger.

Stein escribió que los efectos secundarios son más manejables de lo que sugirió Unger. Después, procedió a debatir la afirmación de Unger de que el beneficio es “muy pequeño”. Parece “evidente”, escribió, que Vyondys “dada la magnitud del aumento de distrofina observado, descrito a continuación, no proporcionará mejoras marcadas en la fuerza y supervivencia”. Pero no estuvo de acuerdo con que el beneficio sería “marginal”. Señaló los datos de estudios en animales que indican que aumentar la distrofina en un pequeño porcentaje de lo normal puede beneficiar a algunos animales. Puede haber un efecto de “umbral”, escribió, que significa que incluso un poco de distrofina puede significar mucho.

Más que eso, recurrió al hecho de que la FDA aprobó Exondys, que aumentó la distrofina en una cantidad similar. Su argumento aquí fue legalista, no científico, sopesando el precedente de haber aprobado un medicamento similar.

“Como principio regulatorio, una aprobación en base a una medida de impacto indirecta indica que el beneficio clínico se considera razonablemente probable”, escribió Stein. “Un beneficio clínico es un efecto terapéutico positivo que es clínicamente significativo en el contexto de una enfermedad determinada, lo que significa que un efecto terapéutico no clínicamente significativo no respaldaría la decisión de aprobar”.

Aquí, obviamente, hay un campo minado. Tradicionalmente, con el tiempo, la FDA había ido elevado el listón para evaluar los nuevos medicamentos. Por ejemplo, los medicamentos para el colesterol fueron aprobados inicialmente solo porque redujeron el colesterol. Ahora, la FDA a menudo requiere grandes estudios que demuestren que reducen los ataques cardíacos y los accidentes cerebrovasculares.

Basar una aprobación futura en lo que anteriormente se descubrió que era “razonablemente probable” es arriesgado, porque eventualmente uno podría quedarse con muy poca certeza. Si la FDA estaba 60% segura de que el primer medicamento era beneficioso, y luego estaba 60% segura de que un nuevo medicamento era similar, su seguridad para el segundo medicamento solo estaría en 36%.

Esto no sucede con el proceso tradicional de aprobación acelerada a través del cual se aprobó el medicamento de Sarepta. Un ejemplo es la reducción del tumor en el caso de pacientes con cáncer que no tienen otras opciones. Cada aprobación de un medicamento nuevo contra el cáncer aprobado en base a esta medida no depende de la última aprobación. Aquí, el beneficio de aumentar la distrofina todavía se considera incierto.

Stein escribió que su decisión se vio influenciada por el hecho de que Sarepta espera que en 2023 los datos de un estudio confirmen el beneficio de Vyondys. Escribió que “ningún paciente tomará este medicamento por más de 3 o 4 años antes de que estén disponibles los resultados del estudio confirmatorio”.

Entonces, escribió Stein, que él exigió una promesa de Sarepta: “Solicito que la compañía se comprometa por escrito, antes de la aprobación de golodirsen, en que si los resultados del estudio confirmatorio no respaldan un beneficio clínico (es decir, ningún análisis relevante encuentra evidencia suficiente de tal beneficio), voluntariamente retirarán golodirsen del mercado”.

En otras palabras, Stein insistió en que Sarepta se comprometiera a retirar el medicamento si su estudio en curso era negativo. Un portavoz de Sarepta dijo que se comprometieron a hacerlo.

“Descubrimos que la revisión [de Stein] se basa en la evidencia y ahora nos vamos a centrar en ejecutar esos ensayos y avanzar esos medicamentos para los pacientes que los necesitan”, dijo el portavoz.