Resumen
Revisión y análisis crítico de la literatura relevante sobre el síndrome de abstinencia provocado por los antidepresivos y la emergente evidencia que su uso mantenido puede tener un efecto “depresógeno”. La escasez de estudios sobre estos efectos secundarios es llamativa y su confirmación cuestionaría la mayoría de los Ensayos Clínicos Aleatorizados (ECA) sobre eficacia de los antidepresivos que tienen un diseño de discontinuación. Al mismo tiempo que llevaría a aceptar que los antidepresivos producen dependencia. Se necesita una formación e investigación independiente de la industria farmacéutica sobre estos efectos secundarios y una información más explícita a los pacientes sobre estos riesgos tanto a la hora de la prescripción como del ritmo de retirada de los mismos. El consumo tan elevado de antidepresivos y la complejidad de su retirada, junto a su posible efecto “depresógeno” es un problema de salud pública grave que necesita más investigación, una adecuada valoración y cambios en la práctica de prescripción.

Antidepresivos, Depresión resistente al tratamiento. Síndrome abstinencia, dependencia, antidepresivos, Recaída, Resistencia, Disforia tardía, Efecto “depresógeno”

Introducción
La comercialización de los inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS) ha producido un cambio trascendental en los hábitos de prescripción. Una eficacia similar a los tricíclicos, una posología más cómoda y en principio menos efectos adversos, facilitaron que durante años se trabajase, juntamente con Atención Primaria, en el objetivo de una mejor identificación de la depresión para tratarla con estos fármacos. Este objetivo se ha cumplido con creces, pues en todos los países desarrollados el incremento de prescripción de antidepresivos ha crecido de manera exponencial. En España hemos pasado de una Dosis Habitante Día (DHD) de 26,5 en el 2000 a 79,5 DHD en el 2013 [1]. En Australia ha habido un incremento del 95% entre los años 2000 y 2011 [2]. En Inglaterra el 16% de la población toma antidepresivos y en Estados Unidos este porcentaje es del 12% [3]. Este aumento de la prescripción de antidepresivos se ha correspondido, paradójicamente, con un incremento en la prevalencia de depresión, así como de una mayor carga por discapacidad de la misma [2,4-6]. Estos datos cuestionarían la eficacia de los antidepresivos en la prevención de recaídas y plantean la posibilidad de que un uso prolongado de la medicación tenga un efecto “depresógeno”.

Estudios sobre la eficacia de los antidepresivos
Los estudios sobre la eficacia a corto plazo de los antidepresivos tienen tres obstáculos. El primero sería el alto porcentaje de remisión espontánea de la clínica depresiva: el 23% de los casos de depresión no tratada remiten a los 3 meses, el 32% a los 6 meses y el 53% al año [7]. El segundo obstáculo radica en la calidad de las investigaciones: nos encontramos estudios con conclusiones contradictorias que en lugar de promover evidencias y mejoras en salud están sirviendo como herramientas de marketing publicitario. Muchos ensayos son pequeños, con seguimientos cortos, con medidas de resultado de escasa relevancia clínica, con sesgos importantes de publicación, y todo ello bajo la sospecha de estar auspiciados por la industria farmacéutica [8,9]. Conseguir independencia en las investigaciones en un mercado como es el de los antidepresivos que mueve millones de dólares es difícil. Más aun teniendo en cuenta que el peso de la investigación es soportado por la propia industria farmacéutica. De manera resumida podemos concluir que los resultados muestran escasa diferencia con placebo y con poca repercusión clínica [10,11]. Es indudable que hay importantes investigaciones favorables a la eficacia de los antidepresivos como es el estudio STARD*D del 2005 [12=13] o el más reciente metaanálisis de Ciprinani del 2018 [14]. Pero cuando estos estudios se han revisado en profundidad por otros autores, las conclusiones han sido muy diferentes a las iniciales [15].

El STAR*D es un amplio estudio longitudinal, fue considerado como uno de los más importantes, y para muchos es el más significativo en el campo de la evaluación de los antidepresivos [12=13]. Sus resultados han servido de apoyo para la defensa de la eficacia de los antidepresivos. Sin embargo, este trabajo ha recibido múltiples críticas tras identificarse diversos sesgos, todos ellos favorables a la defensa de la eficacia. En particular destacan los trabajos de Pigott que a lo largo de una década ha hecho una labor de “desconstrucción” del estudio de Cipriani, bajando el resultado original del 67% de remisión a sólo el 2,7% [16-21].

Entre los últimos metaanálisis, destaca el de Cipriani et al [14] que ha sido considerado por líderes de opinión como “la definitiva demostración de la efectividad de los antidepresivos” queriendo dar así por concluida la controversia sobre su eficacia [21]. Recientes trabajos han encontrado graves limitaciones metodológicas a la hora de analizar la respuesta al fármaco. El modesto tamaño del efecto en este trabajo es una constante en los estudios con antidepresivos que buscan más una significación estadística que clínica. Con una muestra muy grande, como ocurre en este metaanálisis (n=116.477), se pueden conseguir diferencias con significación estadística entre fármaco y placebo, pero ésta no equivale a significación clínica. En este trabajo la mejoría consiste en una reducción de 1,97 puntos en la escala de Hamilton de 17 items (0-52 puntos) [22], cuando desde una perspectiva clínica se necesitaría al menos una reducción de 7 puntos en esta escala [23].

El tercer obstáculo es el efecto placebo y la dificultad para su valoración [24]. Hay que tener en cuenta que la propia creencia de los pacientes sobre si están o no en el brazo placebo, independientemente del brazo asignado, puede provocar un cambio en la respuesta [25]. Sobre el efecto placebo se publicó en el año 2008 un conocido metaanálisis [4] que incluyó trabajos no publicados y cuyos resultados cuestionaron la eficacia de los antidepresivos. Este estudio provocó cierta alarma y con prontitud la Agencia Europea del Medicamento revisó los datos del mismo concluyendo que la indicación de antidepresivos tenía una robusta evidencia y que no había motivo para la alarma social. Para llegar a esta conclusión se basaron en la mayor reducción de recaídas en los pacientes que seguían tomando antidepresivos en comparación a los que se les retiraba. Pero es interesante detenerse en la metodología de estos ensayos, llamados de discontinuidad [26].

Limites metodológicos a las evaluaciones de eficacia a largo plazo
El primer problema con los estudios de eficacia de los antidepresivos a largo plazo lo encontramos en su diseño. A nivel metodológico hay dos tipos de diseño en los ensayos clínicos para valorar la eficacia en la reducción de recaídas o recurrencias. El primero es el diseño por extensión. En éste, a un paciente con un cuadro depresivo agudo, se le da de manera aleatoria y cegada, bien placebo o bien antidepresivo y se sigue durante un tiempo, en general no más de un año, valorándose las recaídas como medida de eficacia. El segundo diseño, el utilizado más frecuentemente, es el de discontinuación. A un paciente con clínica depresiva aguda se le da sin cegar un antidepresivo. Se rechaza posteriormente a los no respondedores y se continúa con los que respondieron positivamente. Tras un periodo de estabilización, se procede a la aleatorización, a un brazo se le retira, en general bruscamente, el antidepresivo, para pasar a placebo, mientras que el otro continuará con el mismo antidepresivo. La eficacia se mide también con el número de recaídas.

Del primer diseño, diseño de continuación, no hay prácticamente estudios. Una revisión sistemática con ISRS, no encontró ningún ensayo de más de un año de duración y a nivel de eficacia no encontraron diferencias [27].

En relación con los estudios de discontinuación, sus resultados son contradictorios. Hay estudios como el metaanálisis de K Geddes [28] y el de Sim [29] que encuentran menos recaídas y recurrencias con el mantenimiento del antidepresivo. Mientras que otros estudios como el metaanálisis de Greenberg [30], la revisión de cuatro metaanálisis de Pigott [16], la revisión de Moncrieff [31] o la de Hengartner [5], no encuentran diferencias significativas con el uso prolongado de antidepresivos. Todos estos estudios, tanto a favor como en contra de la eficacia, señalan el posible sesgo de una sintomatología de abstinencia en los diseños de discontinuación, al ser retirado bruscamente el antidepresivo para pasar a placebo, lo que puede confundirse con una recaída. Este peculiar diseño pone sobre la mesa un tema ya antiguo, pero poco reconocido, como es el síndrome da abstinencia provocado por los antidepresivos. El reconocimiento de este efecto adverso cuestiona la validez de la mayoría de los ECA, generando aún más incertidumbre sobre la eficacia de los antidepresivos.

Síndrome de abstinencia de los antidepresivos
A principio de los sesenta se describe la dificultad de retirar la Imipramina por la aparición de un síndrome de abstinencia con su retirada [32]. Estos síntomas se podían confundir con una recaída, sobrevalorando la importancia de la medicación en la estabilidad del paciente. En1998 se describe con detenimiento este síndrome, diseñándose una escala con signos y síntomas (DESS) [33]. Observándose una mayor prevalencia en antidepresivos con vida media corta [34-36].

Desde el comienzo de la descripción de estos síntomas la industria farmacéutica puso mucho interés en identificarlo como discontinuidad y no como abstinencia. En 1996 en un consenso auspiciado por Lilly (Prozac) se propondrá el término discontinuación para diferenciarlo del síndrome de abstinencia que producen las benzodiacepinas [37]. Hablar de discontinuidad suponía localizar el problema en el mal uso, por abandono, de los antidepresivos. Centrándose así más el problema en la adherencia al tratamiento y por lo tanto más en el paciente que en el fármaco [38,39]. Este matiz fue de gran trascendencia, pues al no reconocerse como abstinencia, permitió conseguir la indicación de los antidepresivos para los trastornos de ansiedad en lugar de las benzodiacepinas que tenían ya un reconocido síndrome de abstinencia [40].

Sin embargo, cada vez hay más evidencias que apuntan al término abstinencia en lugar de discontinuidad, que propone la industria. Entre otros motivos por aparecer no sólo en el contexto de la retirada de la medicación, sino que también aparece cuando hay una modificación de las dosis [37,41].

Guías clínicas como la de NICE ya recogen este síndrome, no obstante, lo consideran de intensidad leve y recortado en el tiempo, aunque reconoce que puede llegar a ser un cuadro grave, sobre todo si se retira bruscamente [42]. Hay que señalar que se han descrito casos de pacientes, incluso con una retirada lenta, que presentaron reacciones graves, de larga duración y con alteraciones funcionales incapacitantes [41].

La sintomatología típica de este síndrome incluye tanto síntomas somáticos: (calambres, cefaleas, mareos, síntomas gripales, temblor, alteraciones del equilibrio, diarrea, parestesias) como síntomas psicológicos (ansiedad, irritabilidad, insomnio, confusión, alucinación, irritabilidad, hipomanía, bloqueo emocional) [37, 41]. La presencia de síntomas psicológicos similares a los que llevaron a iniciar el tratamiento antidepresivo es la causa de la confusión entre una recaída y un fracaso terapéutico. Confusión que lleva a cambiar el tratamiento o a subir la dosis. Si los síntomas de abstinencia aparecen en la transición de un cambio de antidepresivo se pueden confundir con efectos secundarios del nuevo antidepresivo. Incluso se han descrito síntomas de hipomanía que llevan a la confusión diagnóstica de un trastorno bipolar [43].

Para un correcto diagnóstico diferencial es fundamental en primer lugar tener en cuenta la existencia de este síndrome, para poder hacer una cuidadosa exploración en la que la aparición de los síntomas al comienzo de una retirada del antidepresivo o en relación a cambios de dosis van a ser las principales características [44, 45].

Mecanismos biológicos propuestos para el cuadro de abstinencia. Aunque su neurobiología es poco conocida [46], desde hace años se sabe que todos los psicofármacos alteran el funcionamiento de los neurotransmisores y que generan un mecanismo adaptativo para mantener la homeostasis. Esta adaptación puede llegar a ser irreversible si se utiliza durante largo tiempo el fármaco [47]. En este contexto adaptativo la retirada del antidepresivo liberaría bruscamente los receptores bloqueados produciendo un síndrome de rebote [36, 48-50].

Prevalencia del síndrome de abstinencia. Hay escasa investigación a pesar de haber pasado décadas desde que se describieron estos problemas con el uso de los antidepresivos [38]. La primera revisión sistemática, no se publica hasta el año 2015 [41]. En ella se concluye que los ISRS provocan síndrome de abstinencia que aparece a los pocos días de la retirada, en particular si esta es brusca. La duración de los síntomas suele ser limitada en el tiempo. No obstante, se describen cuadros de abstinencia a pesar de una retirada gradual y persistencia prolongada de los síntomas que dificultan aún más el diagnóstico [41].

No hay ensayos clínicos sobre la gravedad de los síntomas de retirada, por lo que hay que limitarse a datos extraídos de encuestas a pacientes [51]. En estas encuestas se encuentra que entre el 60-74% de los pacientes encuestados han experimentado algún síntoma de retirada. Y de estos, la mitad los consideró graves

Nuevas recomendaciones para evitar la aparición de un síndrome de abstinencia
Al no conocerse el mecanismo exacto de este proceso adaptativo puesto en marcha con la toma prolongada de antidepresivos y su posterior retirada, la mayoría de las pautas para prevenir la abstinencia se han desarrollado en base a la experiencia clínica. Al igual que con otras sustancias que producen dependencia, los síntomas al retirar los ISRS aparecerán con más frecuencia si se han utilizado dosis altas durante periodos largos, influyendo también la vida media del antidepresivo.

Siguiendo las recomendaciones de las guías, en la práctica clínica se recomienda la retirada del antidepresivo en reducciones lineales en un periodo de tiempo entre 2 y 4 semanas [42]. Recientes estudios ven este tiempo de reducción corto y aunque encuentran una gran variabilidad individual aconsejan prolongarlo incluso a meses [52]. En apoyo a la prolongación del tiempo para reducir las dosis está el hallazgo que la liberación de los receptores ocupados no sigue un patrón lineal, es decir que en cada escalón no se liberan los receptores proporcionalmente, sino que esta liberación sigue una curva hiperbólica. Lo que explicaría la alta ocupación de receptores encontrados aún con dosis subterapéuticas [53]. Por ejemplo, una reducción de 20 mg a 15 mg de Citalopram desbloquea un 3% de los receptores ocupados, 6% en la reducción de 15 a 10 mg, 13% en la reducción de 10 a 5 mg y en la reducción de 5 mg a 0 mg, 58%. Incluso reducciones de 2,5 mg a 0, mg aún posible con las presentaciones del fármaco, producirá una reducción absoluta del 42,9% y, más aún, la reducción de 1,25 a 0 mg, un 28%. Incluso mayor que si bajáramos de 40 mg a 5 mg. (27,3%) Estos hallazgos indican que la relación hiperbólica entre dosis e inhibición del receptor de serotonina podría hacerse extensible al efecto retirada [36]. Esta particularidad puede explicar que en nuestra práctica clínica no tengamos muchas dificultades en comenzar a reducir la dosis de los antidepresivos de manera paulatina hasta llegar al último paso en la retirada en el que es frecuente observar la aparición de síntomas que llevan muchas veces a confundir con recaídas y a pensar que es imposible la retirada del fármaco.

Efecto “depresógeno” de los antidepresivos
Muchos pacientes sufren recurrencias de la clínica depresiva a pesar de mantener el tratamiento. La causa de esto es desconocida pero su prevalencia parece estar aumentando. Un metaanálisis de estudios de mantenimiento con antidepresivos mostró que las personas que los tomaban tenían un riesgo de recaída progresivo en el tiempo, 23% en el primer año, 34% en el segundo y 45% en el tercero lo que puede ser un fuerte indicador de tolerancia o taquifilaxia que en el caso de los antidepresivos se estima que está presente en un tercio de los pacientes que lo toman de manera prolongada [54, 55].

Independientemente de la pérdida de eficacia que pueda producir el fenómeno de tolerancia, hay datos para sospechar que el tratamiento con antidepresivos en sí mismo puede contribuir a un cuadro depresivo crónico. En 1973 un seguimiento de cinco años de 84 pacientes depresivos tratados con tricíclicos señalaba un aparente efecto paradójico con el uso prolongado de los mismos, al encontrar un aumento del número de recaídas [56].

En 1994 se describe por primera vez de manera más clara la depresión inducida por antidepresivos. No como un fracaso en la protección contra recaídas o recurrencias por una pérdida de eficacia, tolerancia, sino por producir de manera activa una mayor vulnerabilidad a la depresión que se explicaría por un mecanismo de tolerancia oposicional [57,58]. Esta hipótesis de una evolución crónica de la depresión inducida por el uso mantenido de antidepresivos ha sido apoyada posteriormente por diferentes autores [ 23, 49, 59-62].

Que un fármaco utilizado de manera continuada acabe produciendo un efecto opuesto para lo que ha sido prescrito, empeorando la evolución de la enfermedad, no es un fenómeno exclusivo de los antidepresivos. Se ha descrito una peor evolución de los pacientes que han seguido tratamiento con neurolépticos durante años. comparado con los que dejaron el tratamiento (63). En los neurolépticos se ha descrito como hipótesis explicativa para este fenómeno el concepto de psicosis por hipersensibilidad, que explicaría la reaparición de los síntomas al retirarlos, al mismo tiempo que esa excesiva actividad dopaminérgica estaría también en relación con la aparición de discinesias tardías [64, 65].

En esta misma línea explicativa se ha propuesto el término disforia tardía. En individuos con una predisposición, un tratamiento antidepresivo prolongado, perpetuaría, y posiblemente empeoraría, el cuadro depresivo. De hecho, al encontrarse similitud explicativa con la aparición de las discinesias tardía hay autores que a esta clínica depresiva crónica provocada por el uso prolongado de antidepresivos la ha denominado “Disforia tardía” [66, 67]. Del mismo modo que ocurre con las discinesias tardías algunos individuos al retirar lentamente mejorarían, pero otros presentarían una clínica irreversible de depresión crónica persistente.

Los Pacientes
El 89,4% de los pacientes encuestados que tomaron antidepresivos durante años manifestaban que los antidepresivos les habían ayudado. El 73,5% reconocían efectos adversos, muchos de ellos estaban preocupados por estos y expresaban la necesidad de más información sobre riesgos de tomarlos largo tiempo y pedían apoyo para retirarlos [68].

Una de las mayores encuestas a nivel internacional dirigida a usuarios sobre la experiencia en la retirada de psicofármacos concluía que el 64% de los pacientes no habían recibido ninguna información de los médicos sobre los potenciales efectos secundarios. AL 25% no le dieron ningún consejo sobre como afrontar la retirada. Al 40% que le prescribieron un antidepresivo lo justificaron por la existencia de un desequilibrio químico. Y el 47% experimentaron síntomas de retirada durante más de un año. En las conclusiones los autores destacan el impacto desastroso en el proceso de retirada para algunos pacientes. Así como el fracaso de los responsables de la prescripción en abordar el problema. [43].

Discusión
El consumo tan elevado de antidepresivos y la complejidad de su retirada es un problema de salud pública grave, que necesita más investigación y adecuada valoración [69]. Los estudios retrospectivos son escasos y contradictorios [70,71] y se hacen sobre ensayos de eficacia que no contemplan entre sus variables el registro de estos efectos secundarios. Es evidente que la Influencia de la industria farmacéutica sobre los médicos, el peso de la investigación financiada por la industria y la prevalencia de un modelo biomédico que da prioridad a los tratamientos farmacológicos como primera línea de acción, han sobrevalorado los beneficios de los antidepresivos con relación a su riesgo [37].

Es necesaria, pues, una formación no auspiciada por la industria, para poder modificar los hábitos de prescripción. Aunque la retirada es un problema importante para muchas personas que toman antidepresivos desde hace años, sigue siendo esta una cuestión abandonada en gran medida en la literatura científica, en la práctica habitual y en la formación psiquiátrica [39, 41, 65, 69].

Los medicamentos antidepresivos siguen siendo el pilar del tratamiento de la depresión en atención primaria y en salud mental, mantenido por unas creencias falsas [72]. La psiquiatría académica sostiene que la dependencia física a los fármacos antidepresivos no existe y que los “síntomas de interrupción” al interrumpir la farmacoterapia de mantenimiento son benignos y afectan solo a una pequeña minoría de usuarios de antidepresivos. No es infrecuente que los médicos informen a los pacientes que se quejan de síntomas de abstinencia a los antidepresivos que estos síntomas no tienen nada que ver con los medicamentos, sino que son signos de su problema de salud mental subyacente [73,74].

Cuanto más veteranos son los psiquiatras más creen en la acción farmacológica de un medicamento y valoran menos la importancia de los efectos del placebo [75]. Estos hallazgos sugieren que los psiquiatras más experimentados (que con mayor frecuencia se encuentran en posiciones de liderazgo y miembros de grupos de expertos) son menos abiertos a los avances más recientes en la literatura científica sobre la eficacia de los antidepresivos. Además, aunque el 96% de los psiquiatras estaban familiarizados con la literatura reciente que cuestiona la eficacia de los antidepresivos, solo el 23% informó que estos estudios han influido en sus prácticas de prescripción [75].

Las investigaciones futuras deben determinar hasta qué punto el diagnóstico erróneo de retirada de antidepresivos confundido con el de recaída (que lleva a la restauración o el cambio de los antidepresivos) ha impulsado el uso prolongado de los antidepresivos desde mediados de la década de 2000 y posiblemente ha contribuido a la alta prevalencia de personas tomando antidepresivos, que está generando no sólo un coste económico sino también de salud al exponer a pacientes a efectos secundarios graves.

Conclusiones
La existencia de una sintomatología de abstinencia similar a la que producen las benzodiacepinas, junto a fenómenos de tolerancia y la dificultad para abandonar el consumo, colocan a los antidepresivos como fármacos generadores de dependencia. Aunque faltarían otros elementos característicos de la dependencia como el craving y sobre todo los problemas conductuales provocados para mantener el consumo como ocurre con drogas de abuso.

Es fundamental tener en cuenta la existencia de un síndrome de abstinencia, cuando reaparece una clínica similar a la que llevó a instaurar la medicación, tras una retirada o reducción de dosis. Hacer una cuidadosa exploración en la que la aparición de los síntomas al comienzo de una retirada del antidepresivo o en relación con cambios de dosis van a ser las principales características.

¿Es ético el diseño de discontinuidad al someter a los pacientes con la retirada brusca de los antidepresivos a un probable síndrome de abstinencia? Se requiere investigación independiente de los intereses de la industria farmacéutica. Y una mayor información por parte de la industria de los síntomas causados por la retirada de los fármacos.

Las investigaciones futuras deben determinar hasta qué punto el diagnóstico erróneo de abstinencia (que lleva a la restauración o el cambio de los antidepresivos) ha impulsado el uso prolongado de los antidepresivos desde mediados de la década de 2000.

Cuestionar las recomendaciones clínicas actuales de prescripciones de antidepresivos por tiempo muy prolongado. Pues hay una evidencia muy limitada sobre el efecto favorable de mantener, los tratamientos por encima de 6-9 meses. Deberían dejarse por encima de este periodo para casos muy seleccionados. Para ello serán necesarias programas formativos para profesionales

Desde una perspectiva ética, sanitaria y legal, parece prudente que tanto los profesionales como las organizaciones médicas revisen las directrices de los consentimientos informados y reconsideren el estatus de los antidepresivos en las guías clínicas, donde se recomiendan para muchos diagnósticos, y como tratamiento de primera elección en la depresión.

Los pacientes deberían, en un marco de decisiones con apoyo, ser informados de los modestos resultados clínicos y de la poca significación clínica, Deberían ser informados del riesgo en su uso prolongado; en particular de las dificultades para retirarlos y del peor pronóstico si se mantienen a largo plazo.

Para muchos pacientes que llevan años tomando antidepresivos, la propuesta de retirar el antidepresivo va a ser rechazada por las experiencias de retiradas previas, sin consejo, ni apoyo y por la dificultad que conlleva la retirada de los tratamientos prolongados. Habría que intentar al menos reducir muy lentamente, durante meses o años, hasta llegar a una dosis mínima del fármaco, pues posiblemente ya no va a ser posible la retirada total del mismo.

Para la Implementación de estos programas de apoyo puede ser necesaria la participación de enfermería y de usuarios con experiencia.

Conflictos de Interés
El autor declara que el artículo es original y no tener conflictos de interés en relación al mismo.