Como alternativa a los ensayos clínicos aleatorios, se promueven los análisis observacionales, no aleatorios, de grandes bases electrónicas de datos de las historias clínicas de los pacientes, ya que se consideran “evidencia de la práctica clínica o del mundo real” sobre la eficacia y seguridad de los tratamientos nuevos y existentes [1-3]. Para los medicamentos o procedimientos que se están utilizado ampliamente, estos estudios observacionales pueden requerir que grandes cantidades de pacientes se expongan al medicamento. Así se pueden detectar efectos adversos raros que no son atribuibles de manera plausible al sesgo, generalmente porque el riesgo relativo es grande (por ej., el síndrome de Reye asociado al uso de aspirina o la rabdomiólisis asociada al uso de estatinas) [4]. La observación clínica no aleatorizada también puede ser suficiente para detectar grandes beneficios cuando de otro modo no se esperarían buenos resultados (por ej., control de la cetoacidosis diabética con insulina, o la reducción rápida de tumores con quimioterapia).

Sin embargo, debido a los posibles sesgos inherentes a los estudios observacionales, generalmente no se puede confiar en ellos cuando, como suele ser el caso, los efectos del tratamiento de interés son nulos o solo moderados (es decir, la diferencia en la incidencia del resultado en salud entre usar y no usar el tratamiento es inferior al doble) [4-6]. En esas circunstancias, los grandes estudios observacionales pueden generar asociaciones engañosas entre el tratamiento y los resultados en salud, que son estadísticamente significativos, pero no causales, o que erróneamente aparentan ser nulos cuando el tratamiento realmente provoca efectos clínicamente importantes. En cambio, generalmente se requieren ensayos aleatorizados y controlados de tamaño adecuado para garantizar que los beneficios o los daños moderados de un tratamiento se evalúen de manera suficientemente confiable para guiar la atención del paciente de manera adecuada (Cuadro 1) [5-7].

La dependencia en los estudios observacionales no aleatorios conlleva el riesgo de que las evaluaciones tanto de seguridad como de eficacia sean inadecuadas, porque ambas pueden verse afectadas por sesgos importantes. Por ejemplo, el tratamiento que se está evaluando bien podría haberse proporcionado con mayor o menor frecuencia a pacientes que tenían un riesgo mayor o menor de experimentar diversos resultados en su salud. De hecho, eso es lo que se esperaría en la práctica médica, ya que tanto la gravedad de la enfermedad que se está tratando como la presencia de otras afecciones pueden afectar la elección del tratamiento (a menudo de forma que no se puede cuantificar de manera confiable). Incluso cuando se ajustan los datos por todas las diferencias conocidas entre los pacientes que recibieron y los que no lo recibieron un tratamiento, y las asociaciones entre el tratamiento y varios resultados en salud siguen siendo estadísticamente significativas, estas asociaciones ajustadas pueden deberse a factores de confusión residual, ya que las diferencias en algunos factores se evaluaron solo de forma incompleta o no se evaluaron (y, por lo tanto, no se pudieron tener en cuenta en los análisis ajustados). Los estudios que se han hecho aplicando modelos, indican que los posibles sesgos en los estudios observacionales pueden ser lo suficientemente grandes como para concluir falsamente que un tratamiento produce beneficios o daños, sin que haya análisis estadísticos capaces de ajustar con certeza el sesgo. Esos hallazgos son consistentes con los de las revisiones que compararon las estimaciones de los efectos del tratamiento de los estudios observacionales con las estimaciones de los ensayos aleatorios, donde hay ejemplos en que la misma intervención aportó resultados similares, pero también hay muchos en los que los resultados fueron significativamente diferentes [8-12].

Ilustramos estas discrepancias mediante un análisis de la base de datos de toda la población danesa, que encontró que el riesgo relativo de muerte por cáncer era un 15% menor (intervalo de confianza del 95%, 13 a 18) entre los pacientes que habían tomado estatinas durante solo unos pocos años que entre aquellos que no habían usado estatinas, incluso después de ajustar estadísticamente por los posibles factores de confusión que se conocían [13]. Asimismo, en algunos otros estudios no aleatorizados, la terapia con estatinas se asoció con una menor incidencia de cáncer (por ejemplo, en uno de esos estudios, la incidencia de cáncer de colon fue aproximadamente la mitad entre los pacientes que tomaron estatinas versus los que no lo hicieron) [5]. Y al contrario, en un metaanálisis que utilizó los datos individuales de los participantes en ensayos aleatorios, incluyendo más de 10.000 casos de incidencia de cáncer, no se detectó ninguna asociación entre las estatinas y la incidencia de cáncer o la muerte por cáncer, ya sea en general o en cada centro de investigación, y la duración promedio del tratamiento con estatinas fue de 5 años (una exposición más larga que en los estudios observacionales) o durante un seguimiento prolongado posterior [5]. A modo de contraste con la evidencia convincente de los efectos beneficiosos de las estatinas sobre la mortalidad cardiovascular observada en ensayos aleatorios, la incidencia de muerte por causas cardiovasculares en el estudio danés fue aproximadamente un 25% más alta entre los pacientes que habían tomado una estatina que entre los que no lo habían hecho (presumiblemente porque su mayor riesgo había ocasionado la prescripción de terapia con estatinas). Aunque este aumento en la incidencia de muerte se redujo después de realizar varios ajustes estadísticos, el estudio no logró detectar una reducción en el riesgo cardiovascular por el uso de estatinas, algo que es bien conocido.

La “magia” de la aleatorización es lo que garantiza que los grupos de pacientes estén balanceados (como el juego de azar), tanto por sus factores de riesgo conocidos como los desconocidos (independientemente de si esos factores de riesgo han sido evaluados) y, por lo tanto, por sus riesgos de cualquier resultado en salud [5]. Luego, se puede hacer una evaluación imparcial de los efectos del tratamiento, asegurando que los resultados para la salud se determinan de la misma manera entre los pacientes asignados aleatoriamente al tratamiento bajo investigación y entre aquellos que no lo recibieron. Con frecuencia, cuando se trata de resultados en salud subjetivos (como síntomas o estado de ánimo), este proceso puede mejorarse enmascarando la asignación al tratamiento (algo que no se puede hacer en los estudios observacionales que utilizan bases de datos clínicos). El seguimiento continuo de todos los pacientes incluidos en un ensayo aleatorizado (incluso si algunos de ellos suspenden el tratamiento) permite una comparación similar a la producida por la aleatorización (incluso si las características de los pacientes que no se adhieren a sus tratamientos asignados difiere entre los grupos aleatorizados). En consecuencia, las diferencias en la incidencia de resultados en salud entre los grupos de un ensayo aleatorio, comparando los resultados por intención de tratar, pueden atribuirse al tratamiento que se está evaluando, en una relación causal, (sujeto a pruebas estadísticas que indiquen que las diferencias probablemente no se deben al azar y evitando el énfasis indebido en la dependencia de los datos cuando se trata de resultados de ensayos seleccionados o de subgrupos dentro de los ensayos [14]).

Al generalizar los resultados de un ensayo aleatorio, la premisa no es que la población de pacientes estudiada sea representativa de todos los pacientes, sino que los efectos proporcionales del tratamiento estudiado en cada indicador de salud específico deberían ser similares en diferentes circunstancias, a menos que haya una buena razón para esperar lo contrario [15]. En consecuencia, se pueden obtener estimaciones válidas de los beneficios y daños absolutos de un tratamiento utilizando evidencia aleatoria confiable de sus efectos proporcionales en cada resultado de interés a la incidencia absoluta de estos resultados en estudios observacionales realizados en un estudio poblacional particular. Por ejemplo, la información de ensayos aleatorizados de estrategias de prevención secundaria que involucran a pacientes con alto riesgo de eventos vasculares oclusivos puede informar de manera útil las estimaciones de los efectos de la prevención primaria en una población general de bajo riesgo [5].

Parte del impulso hacia el uso de estudios observacionales no aleatorios para evaluar los efectos de los tratamientos proviene de los costos actuales y de la complejidad de realizar los ensayos aleatorios [16,17]. Durante los últimos 25 años, ha habido un aumento enorme de las reglas y la burocracia que rigen los ensayos clínicos, para mejorar la seguridad de los participantes y la confiabilidad de los resultados. Sin embargo, un énfasis indebido en el cumplimiento de las reglas (exacerbado por la sobreinterpretación de esa normativa) más que en los principios científicos que subyacen en los ensayos aleatorios no necesariamente mejora la calidad de un ensayo o la seguridad de los pacientes, pero sí aumenta la complejidad [18]. Consecuentemente, para la realización de los ensayos clínicos, las compañías farmacéuticas se han vuelto mucho más dependientes en la industria de organizaciones de investigación por contrato, que ha crecido exponencialmente: de un ingreso anual de aproximadamente US$2.000 millones a principios de la década de 1990 a US$40.000 millones en 2019 [19]. En paralelo, la contribución de los investigadores académicos a los ensayos financiados por la industria se ha reducido, el modelo anterior de asociaciones creativas ha sido en gran parte reemplazado por contratos por servicios que involucran una floreciente industria de organizaciones de investigación académica.

Además, la dirección del desarrollo de fármacos ha cambiado en una forma en que puede afectar negativamente a la salud pública. Por ejemplo, en la última década, los ingresos de los 10 medicamentos más vendidos en EE UU aumentaron en un factor de 2,5, pero la población de pacientes a los que se dirigen esos medicamentos disminuyó en un factor de 7,5 (Meanwell C: comunicación personal). Esta tendencia podría reflejar los altos costos de realizar grandes ensayos aleatorios para detectar efectos incrementales importantes en problemas de salud frecuentes [7,16,17] provocando un cambio hacia buscar tratamientos con efectos más grandes para condiciones menos frecuentes que podrían detectarse en ensayos más pequeños. También hay evidencia de que los criterios de elegibilidad están siendo más restrictivos y la duración de los ensayos se está abreviando para contener los costos; ambos factores reducen la generalización y la confiabilidad de la evidencia sobre la eficacia y la seguridad [20]. Sin embargo, la solución a los problemas causados ​​por las cargas burocráticas que durante los últimos 25 años se han ido imponiendo a los ensayos aleatorizados no es reemplazar la aleatorización con el análisis no aleatorio, no confiable, de bases de datos. Al contrario, se deben eliminar los obstáculos innecesarios para hacer una evaluación confiable de la eficacia y la seguridad de los tratamientos a través de ensayos aleatorios de tamaño apropiado (Cuadro 2)

Una consecuencia de esta carga burocrática ha sido la creciente dificultad en el reclutamiento de pacientes para los ensayos, lo que ha dado lugar a una tendencia a inscribir un pequeño número de pacientes en cada uno de los cientos de sitios de investigación distribuidos en muchos países [20,21]. Una alternativa preferible sería reclutar rápidamente en muchos menos sitios (con la consiguiente reducción de costos y una mejor calidad de los ensayos), utilizando las historias clínicas de los pacientes, que están cada vez más disponibles, para identificar a un gran número de pacientes elegibles. Por ejemplo, en el Reino Unido se han realizado búsquedas nacionales de los registros hospitalarios para identificar y reclutar a pacientes elegibles para una serie de ensayos aleatorios de tratamientos que modifican los niveles de colesterol [22,23]; y se han realizado varios estudios utilizando un registro de pacientes suecos con enfermedad cardíaca que ahora se está extendiendo a toda Europa [24]. Además, el reclutamiento puede facilitarse evitando criterios de elegibilidad indebidamente restrictivos o específicos (que a menudo requieren la recopilación y verificación de información para ver si califican, algo que es costoso y lento); este enfoque también ayuda a garantizar que los resultados de los ensayos aleatorios se puedan generalizar más ampliamente a las poblaciones relevantes de pacientes [25].

Las costosas, pero relativamente ineficaces estrategias de monitoreo de ensayos (como verificar los documentos originales y realizar visitas frecuentes al centro de investigación) se basan en guías regulatorias y lo hacen muchos grupos incluyendo, los patrocinadores de la investigación, los auditores y los inspectores de las agencias reguladoras (Nota de Salud y Fármacos, en América Latina incluso los miembros de los comités de ética en investigación). Sin embargo, en lugar de enfocarse en la detección de problemas después de que hayan ocurrido (cuando a menudo es demasiado tarde para rectificarlos), se deberían integrar sistemas que evitan las desviaciones materiales en el diseño de los ensayos [26]. Por ejemplo, el uso de formas interactivas de informes electrónicos de casos no solo puede ayudar a garantizar la recopilación de todos los datos requeridos (porque no se pueden omitir elementos y se pueden buscar datos adicionales cuando sea necesario) y mejorar la coherencia de los datos recopilados, sino que también pueden ser útiles para mejorar el cumplimiento del protocolo del ensayo (por ejemplo, incorporando formas para comprobar la elegibilidad y avisos cuando se requieren acciones especiales, como pruebas de laboratorio por señales de seguridad) [23]. Además, la transferencia electrónica de datos en tiempo real permite que se haga un monitoreo centralizado eficiente de la seguridad del paciente y el desempeño del sitio, con una retroalimentación rápida que ayude a mejorarlo [27-30].

Se puede utilizar el vínculo con los sistemas centralizados de historias clínicas para mejorar la detección de varios resultados en la salud, no solo durante el ensayo, sino también a largo plazo, lo que permite hacer evaluaciones más completas de un tratamiento. Con frecuencia, la evaluación del impacto del tratamiento que se requiere para el ensayo se puede hacer utilizando los indicadores de resultados que suelen figurar en las historias clínicas, ya que la confiabilidad de las comparaciones entre los grupos aleatorizados generalmente no mejora con la adjudicación de los resultados de salud registrados (lo que generalmente implica una recopilación de datos que exige mucho tiempo y una evaluación basada en definiciones indebidamente específicas) [31-33]. Por ejemplo, en el ensayo de una terapia con estatinas, las comparaciones aleatorias basadas en los resultados identificados retrospectivamente a través de las historias clínicas no fueron materialmente distintos a las basados ​​en los resultados adjudicados durante el período de tratamiento del ensayo; además, estas comparaciones mostraron beneficios adicionales durante un período de seguimiento prolongado [34]. Los avances tecnológicos también permiten evaluar una amplia gama de resultados de salud (por ejemplo, teléfonos inteligentes permiten hacer evaluaciones de calidad de vida, estado de ánimo y cognición, y los sensores digitales pueden monitorear medidas funcionales) [35].

En resumen, sustituir los ensayos aleatorios por análisis observacionales no aleatorios es una falsa solución al grave problema de garantizar que los pacientes reciban tratamientos seguros y efectivos. La Iniciativa de Transformación de Ensayos Clínicos, que cuenta con el apoyo de la FDA, ha demostrado que se puede desarrollar una guía que podría ayudar a mejorar aspectos específicos del diseño y la realización de ensayos aleatorios [26,30]. Hay una necesidad urgente de desarrollar pautas integrales, basadas en los principios científicos que subyacen a los ensayos aleatorizados y controlados, que se centren en aquellos aspectos que realmente importan, tanto para generar hallazgos confiables como para garantizar la seguridad del paciente, y que aprovechen los avances tecnológicos para aumentar el alcance de la evidencia aleatoria. Dichas pautas serían relevantes no solo para las diversas fases del desarrollo clínico que conducen a la aprobación regulatoria de las nuevas intervenciones (ya que la reducción de las prácticas derrochadoras podría permitir que haya más tratamientos nuevos disponibles) sino también para los ensayos aleatorios no comerciales de tratamientos existentes (ya que lograr que estos ensayos sean asequibles podría conllevar una mejor atención al paciente y una mejor salud pública) [36].