Una de las tareas principales de las agencias reguladoras, a medida que se implementan las nuevas tecnologías y metodologías de ensayos clínicos, es asegurar la integridad de los datos y la seguridad de los participantes, escribieron los funcionarios de la FDA y la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido (MHRA) en un artículo publicado esta semana en Clinical Pharmacology & Therapeutics [1].

Debido al creciente número de sitios que participan en un mismo ensayo clínico, a que sus ubicaciones pueden estar fuera de las regiones en donde operan las agencias reguladoras y éstas tienen recursos limitados, y a que se han reducido los plazos que tienen los reguladores para revisar las solicitudes de comercialización, es cada día más importante que las agencias reguladoras colaboren entre ellas para asegurar la supervisión adecuada del cumplimiento de las buenas prácticas clínicas (BPC) y la integridad de los datos.

En octubre de 2018, la FDA y la MHRA celebraron su primer taller conjunto de BPC para discutir estos fundamentos, y los autores señalaron: “A partir de estas discusiones, queda claro que es extremadamente importante asegurar la integridad de los datos en los ensayos clínicos”.

La integridad de los datos ha sido un problema incluso para algunas de las compañías biofarmacéuticas más grandes, como Novartis (https://www.raps.org/news-and-articles/news-articles/2019/8/novartis-makes-new-data-integrity-commitment), y por eso la Organización Mundial de la Salud (OMS) acaba de publicar una guía (https://www.raps.org/news-and-articles/news-articles/2019/11/who-drafts-guideline-on-data-integrity-for-pharmac). Los problemas con la integridad de los datos también se mencionan con frecuencia en las cartas de advertencia de la FDA (como https://www.raps.org/news-and-articles/news-articles/2019/2/fda-warns-spanish-firm-over-gmp-data-integrity-is o https://www.raps.org/news-articles/news-articles/2017/3/fda-warns-megafine-over-data-integrity-violations-at-second-facility).

Un artículo reciente discute el problema del seguimiento a las auditorias, el cegamiento y la gestión de datos, además de la supervisión que hace el patrocinador de los sistemas electrónicos y las historias clínicas electrónicas que se utilizan en los centros de investigación, los datos de origen electrónico, las desviaciones al protocolo y la gestión de estas desviaciones, los nuevos diseños de ensayos clínicos y los desafíos para garantizar la calidad y la fiabilidad de los datos del estudio. Este año, la FDA y la MHRA realizarán otro taller conjunto de BPC para discutir más a fondo estos temas.

Como ejemplo de deficiencias en el seguimiento de las auditorias, los reguladores explicaron cómo la inspección a un investigador clínico que estaba haciendo un estudio farmacocinético (PK) pivotal, aleatorizado, doble ciego, mostró que el regulador, al comparar los datos del informe del estudio clínico (en inglés clinical study report o CSR) con los documentos fuente, descubrió que durante el estudio varios participantes parecían haber recibido tratamientos opuestos (por ejemplo, fármaco activo en lugar de placebo), tratamientos mixtos (es decir, fármaco activo y placebo) o condiciones dietéticas opuestas (por ejemplo, recibió las dosis habiendo comido en lugar de en ayunas o viceversa).

“La agencia, preocupada por la confiabilidad de los datos del estudio, comunicó estas inquietudes al solicitante”, escribieron los funcionarios de la FDA y la MHRA, aunque la revisión de los registros de auditoría luego verificó que durante el estudio se asignó correctamente el tratamiento, y la administración de la dosis se hizo bajo condiciones dietéticas correctas.

En términos de cegamiento, los autores utilizaron el ejemplo de inspectores que identificaron un sistema mal diseñado de tecnología de respuesta interactiva (IRT) que provocó el desenmascaramiento del ciego.

“El diseño IRT produjo informes cegados y no cegados, y aunque los controles de acceso para los dos informes se habían asignado y estaban restringidos al personal del estudio cegado o no cegado, según correspondiera, ambos informes contenían los números de lote IMP [medicamento en investigación] que podían utilizarse para romper el cegamiento del tratamiento asignado. Una revisión de los registros de acceso al sistema también reveló que el personal del estudio cegado había podido acceder y ver los informes IRT no cegados”, dice el artículo.

Los inspectores también han observado regularmente que con frecuencia el desenmascaramiento es inapropiado, debido al manejo inadecuado de los datos, explican los autores.

Y aunque la colaboración internacional es clave para garantizar la seguridad de los ensayos clínicos, los autores también explican que hay algunas diferencias entre los reguladores.

“Por ejemplo, una diferencia clave es que las inspecciones de EMA se centran en los sistemas y procesos de BPC en los ensayos clínicos, y también califican cada hallazgo y para el incumplimiento de BPC citan ICH E6 (R2). Las inspecciones de la FDA, por otro lado, usan un acercamiento basado en los resultados, centrándose en listas de líneas de datos para verificar que coinciden con los datos que se incluyen en las solicitudes de comercialización y citan el Código de Reglamentos Federales (CFR) 21. Además, la FDA tiene un solo grupo de revisores de BPC y biodisponibilidad / bioequivalencia (BA / BE), que evaluan la confiabilidad de los datos, basada en los hallazgos de la inspección desde el registro de los ensayos y transmiten los hallazgos relevantes a los evaluadores o revisores en las divisiones de revisión”.