El American Journal of Bioethics publicó en enero un artículo de Ruth Macklin y Charles Natanson [1] que utiliza tres estudios de caso para demostrar que muchos ensayos clínicos de eficacia comparativa, cuyo objetivo es comparar dos o más tratamientos clínicos de uso habitual para resolver el mismo problema, con frecuencia incluyen tratamientos que no son habituales. A continuación, resumimos sus hallazgos y recomendaciones.

Nadie duda de que estos estudios de eficacia comparativa podrían contribuir a maximizar la calidad de la atención médica. En estos ensayos, al menos un brazo del estudio debe incluir lo que se considera atención o tratamiento habitual, es decir las pautas de tratamiento que habitualmente utilizan los médicos al abordar ese problema de salud. Estos protocolos, para que sean útiles, deben demostrar que lo que se va a estudiar es el tratamiento habitual (en inglés: usual care). Cuando el diseño es incorrecto, no solo se altera la calidad de la ciencia y se producen guías clínicas defectuosas que pueden dañar a futuros pacientes, sino que también puede aumentar el riesgo para los participantes. Además, tanto los comités de ética (CEIs) como los participantes podrían pensar que los riesgos del mal-llamado tratamiento habitual son mínimos y son conocidos.

Según los autores, identificar inadecuadamente lo que constituye “tratamiento habitual” puede ocasionar, entre otras cosas que: (1) se saquen conclusiones incorrectas; (2) no se supervise adecuadamente la seguridad de los pacientes; (3) el consentimiento informado sea inadecuado.

Los tres estudios de caso (los ensayos ARMA, TRICC, SUPPORT) que presentan Macklin y Natanson [1] demuestran que los ensayos que incluyen tratamientos habituales no siempre son seguros. Hay que tener en cuenta que los tres ensayos se relacionan con cuidados intensivos (donde los médicos ejercen cierto nivel de discreción y cambian algunos aspectos del tratamiento según la evolución del paciente), se realizaron en centros prestigiosos, con los mejores clínicos, algunos contaban con financiamiento de los Institutos Nacionales de Salud, y todos fueron aprobados por CEIs competentes.

Las razones por las que en estos ensayos se han incluido tratamientos no habituales, incluyen:

Estudio ARMA (Acute respiratory distress syndrome network lower tidal volume trial). Los pacientes con síndrome de insuficiencia respiratoria requieren respiración asistida, pero si la presión en las vías aéreas alcanza niveles demasiado altos se pueden dañar las mucosas internas y los alveolos, empeorando su situación. Se aleatorizaron 861 pacientes con síndrome de insuficiencia respiratoria para recibir un volumen de aire constante (alto o bajo) y analizar su impacto en el daño pulmonar y la muerte. Los investigadores consideraron que el tratamiento habitual era el que utilizaba volúmenes altos, y por eso, tanto el protocolo como el consentimiento informado lo catalogaron como “tratamiento habitual”.

Sin embargo, los hospitales que participaron en el estudio solo utilizaban volúmenes altos en 10-15% de las ocasiones. De hecho, cuando se aleatorizaron los pacientes, se tuvo que aumentar el volumen de aire para el 80% de los pacientes en ese grupo. Según los autores, en la práctica habitual, los médicos no hubieran administrado volúmenes tan altos como los que se utilizaron en este ensayo sin tener una buena razón para hacerlo.

En este ensayo también se dio seguimiento a 2.587 pacientes que cumplían los criterios de inclusión, y estaban siendo tratados por los mismos médicos y en las mismas unidades de cuidados intensivos que los pacientes inscritos en el ensayo. En este caso, los médicos fueron ajustando el volumen de aire a las necesidades de los pacientes. El objetivo era comparar estos resultados con los resultados de los pacientes inscritos en el ensayo.

Al final del estudio, la mortalidad fue significativamente más alta entre las personas que recibieron los volúmenes de aire más altos (40% vs 31% en el ensayo clínico; y 31,7% entre los pacientes no inscritos en el ensayo). Es más, todos los subgrupos de pacientes que no cumplieron los criterios de inclusión también experimentaron niveles inferiores de mortalidad. Como el diseño del estudio no incluyó un brazo tratado con el tratamiento habitual que reciben los pacientes, el comité de monitoreo y seguridad (DSMB) no tuvo una medida objetiva para parar el ensayo cuando detectaron que los volúmenes más altos ocasionaban mayor mortalidad.

Tras publicarse los resultados, los investigadores iniciaron otro estudio con el mismo problema de diseño: sin brazo que recibiera el tratamiento habitual. Todo esto desató una gran discusión, y los investigadores de ARMA reconocieron que los volúmenes altos eran los que se consideraban habituales cuatro años antes de que se iniciara su estudio.

Estudio TRICC. Este estudio analizó dos estrategias para decidir cuando hay que hacer una transfusión sanguínea: la liberal y la restrictiva. La liberal utilizaba un umbral de hemoglobina más alto, por lo que se hacían más transfusiones. La idea era comprobar si ambos umbrales eran igual de seguros, ya que de ser así se podría recomendar el uso del umbral inferior y reducir el número total de transfusiones.

Antes de iniciar el ensayo, los investigadores encuestaron a 193 intensivistas para determinar la práctica habitual en los dos subgrupos de pacientes que se habían incluido en el ensayo. Solo el 3% dijeron que utilizarían el umbral bajo para pacientes con enfermedad cardiovascular, y solo el 12% que utilizarían el umbral alto en pacientes jóvenes sanos que estuvieran experimentando un evento agudo. Sin embargo, el diseño de ensayo clínico no incorporó estos resultados. Este ensayo clínico también carecía de un grupo control que recibiera el tratamiento individualizado que se utilizaba en los hospitales que participaban en el ensayo, o el que recomendaban las guías de tratamiento vigentes. Consecuentemente, ninguno de los dos brazos del estudio estaba aplicando el tratamiento habitual.

En este ensayo se aleatorizaron 838 pacientes, y se detectaron tasas de mortalidad más altas en el grupo que recibió transfusiones de forma más liberal, concluyendo que era mejor utilizar el acercamiento más restrictivo.

Sin embargo, este y otros ensayos subsecuentes sobre el mismo tema no permiten extraer recomendaciones generalizables. Hay que hacer análisis de subgrupos. En este caso, los pacientes con antecedentes cardiovasculares que se sometieron al plan más restrictivo de transfusiones tuvieron una mortalidad más elevada que el grupo que las recibió de forma más liberal. En cambio, entre los pacientes sin enfermedad cardiovascular, especialmente entre los más jóvenes, ocurrió lo opuesto. En realidad, el ensayo confirmó lo que los intensivistas que trabajaban en esos hospitales ya sabían; y los investigadores hubieran tenido que integrar esa información en el diseño del estudio.

Estudio SUPPORT (financiado por los National Institutes of Health NIH). A muchos niños prematuros hay que tratarlos con oxigenoterapia, pero si la cantidad de oxígeno es demasiado alta se puede producir ceguera, y si es demasiado baja hay un riesgo de que sufran daño neurológico y muerte. En este estudio se aleatorizaron 1.316 recién nacidos, prematuros, de bajo peso para determinar el nivel de saturación de oxígeno que se debería lograr.

En este caso, los investigadores utilizaron las recomendaciones de la Sociedad Americana de Pediatría para establecer los brazos de tratamiento; y para justificar su diseño utilizaron datos sobre lo que se estaba haciendo en Inglaterra 10 años antes. Al terminar el ensayo se constató que los niveles más altos de oxigenoterapia eran consistentes con la práctica habitual, sin embargo, los niveles más bajos se utilizaban muy raramente. En este caso, solo uno de los brazos del estudio utilizaba los parámetros de tratamiento habituales, aunque los investigadores no reconocieron que los niveles inferiores eran experimentales. En ese ensayo, la mortalidad fue más elevada entre los niños que recibieron las dosis más bajas de oxigenoterapia.

A partir de la controversia que generó este estudio, algunos críticos dijeron que la forma de consentimiento informado debería haber incluido el mayor riesgo de muerte con las dosis bajas de oxígeno, ya que era una de las medidas de impacto.

Los tres ensayos tienen problemas de diseño que se hubieran podido evitar. TRICC utilizó umbrales fijos de transfusión, pero en la práctica clínica estos umbrales dependen del problema de salud subyacente que sufre el paciente crítico. ARMA aumentó los volúmenes de aire y los mantuvo constantes cuando en la práctica habitual se van ajustando a la situación del paciente; y SUPPORT utilizó pautas obsoletas de tratamiento. Desafortunadamente, los errores cometidos en ARMA y TRICC se siguieron cometiendo en 4 y 16 ensayos posteriores, respectivamente.

Para evitar estos problemas de diseño, los investigadores deben definir adecuadamente las pautas de tratamiento habitual que están vigentes en el momento de hacer el estudio. Cuando no se hace, aumenta el riesgo para los participantes. Los autores hacen las siguientes recomendaciones:

Este artículo suscitó una serie de comentarios. Por ejemplo, Annas y Annas [2] dijeron que en el estudio SUPPORT, los mismos investigadores podrían haber tenido dificultades en reconocer que había un brazo experimental, y que esos niños tenían un mayor riesgo de muerte, pues se trataba de niños muy vulnerables. Un mecanismo de defensa de esos médicos, asumimos inconsciente, es pretender que se están comparando dos terapias habituales. Estos autores comparan lo que hubiera podido suceder entre estos neonatólogos a lo que ocurre entre los militares: dinámica de pensamiento grupal. En este caso, los que apoyaban el ensayo, incluyendo los 23 CEIs no ejercieron adecuadamente sus funciones de supervisión; y cuando saltó la controversia acusaron a los críticos de estar en contra del progreso. Además, Annas y Annas afirman que ni los investigadores ni los CEIs están muy preocupados por preservar la dignidad de los participantes. En este caso, al obtener el consentimiento informado, es indispensable reconocer la dignidad de los padres y del recién nacido. Obtener el consentimiento informado en el entorno de una unidad neonatal de cuidados intensivos no es fácil, y en esos casos puede ser necesario obtener un consentimiento informado antes del nacimiento y otro después. Es probable que los padres sean renuentes a inscribir a sus hijos en un ensayo clínico a sabiendas que uno de los brazos de la intervención conlleva un mayor riesgo de muerte.

Cowan [3], amplió el horizonte detallando otros ejemplos de estudios en salas de emergencias en donde no se identifica correctamente lo que se considera tratamiento habitual. Goldstein y Weijer [4] comentaron que los ensayos de tratamiento habitual siempre deben ser revisados por un CEI porque los participantes no se benefician del tratamiento individualizado que generalmente ofrecen sus médicos, tienen que recibir la intervención a la que han sido asignados, sin posibilidad de hacer modificaciones. Quizás el problema más importante con los estudios descritos es que no había equipoise [4], es decir, uno de los tratamientos era superior al otro. Los CEIs tienen que prestar atención a como los consentimientos informados describen el tratamiento habitual porque de lo contrario los participantes podrían subestimar los riesgos. Macklin y Natanson [5] estuvieron de acuerdo con las críticas, pero insistieron en que además de cumplir con ese criterio ético, los investigadores deben identificar lo que constituye tratamiento habitual porque al hacerlo podrían percatarse de que un tratamiento es superior al otro, no hay equipoise, y por lo tanto no debe hacerse.

Kane et al [6] comentaron la ambigüedad que rodea al concepto de “riesgo mínimo”. Muchos consideran que los estudios que aleatorizan pacientes a intervenciones que podrían recibir habitualmente en la práctica clínica son de riesgo mínimo, y consecuentemente se pueden someter al proceso de aprobación acelerada por el CEI y puede no ser necesario obtener el consentimiento informado. Según estos autores, asumir que la aleatorización para recibir tratamientos estándar no acarrea ningún riesgo responde a cuatro errores conceptuales:

Según Kane et al, en estos ensayos no se debe eludir el consentimiento informado, y estos deben decir que el paciente podría verse perjudicado por participar en el ensayo clínico en lugar de recibir la atención habitual.