Ensayos Clínicos y Ética

En este momento no hay nada más urgente que poner fin a la pandemia de Covid-19. O, más exactamente, si no se puede poner fin, al menos lograr una reducción más rápida y eficaz de la mortalidad y la morbilidad que la enfermedad está ocasionando en todos los países donde hay contagios. El próximo número temático de la revista International Journal of Medical Education, IJME, explora una preocupación ética de larga data en la investigación con seres humanos, centrada principalmente en una cuestión que se ha vuelto a plantear en el contexto de la investigación en vacunas para la prevención del Covid-19. Colaboradores de seis continentes abordan la cuestión: ¿En qué circunstancias -si es que las hay- es éticamente aceptable utilizar un diseño de investigación en el que el grupo control de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) recibe un placebo en lugar de una vacuna aprobada por los organismos reguladores para su uso de emergencia? Este problema ético no es nuevo. Hace más de dos décadas surgió una controversia en el contexto de una investigación que buscaba prevenir la transmisión del VIH/SIDA de madre a hijo. En el centro de ese debate estaba la cuestión del “doble estándar” en la investigación mundial: ¿Es éticamente admisible llevar a cabo una investigación en los países de ingresos bajos y medios (PBMI) que sería inadmisible en los países más ricos? [1] La cuestión vuelve a plantearse ahora en el contexto de la pandemia de Covid-19.

Un artículo publicado en línea en la sección Perspectivas del New England Journal of Medicine el 14 de enero de este año, sostiene que las nuevas investigaciones de vacunas controladas con placebo deberían llevarse a cabo en países que no tienen acceso a las vacunas Covid-19 aprobadas para su uso en emergencia en otros países [2]. El artículo dice que “mientras sea factible y ético”, los ensayos de vacunas en curso deberían utilizar “comparaciones aleatorias directas contra placebos” para recoger información de alta calidad. El objetivo es “obtener datos esenciales para mejorar la toma de decisiones en materia de reglamentación y salud pública”, incluyendo información fiable sobre su seguridad a largo plazo y la duración de la protección [2].

Los autores del documento (en adelante, Grupo Ad Hoc de la OMS) son varios expertos externos convocados por la Organización Mundial de la Salud (OMS), y tres empleados de dicha organización. La OMS designó al grupo para asesorar los próximos pasos en la evaluación de la vacuna Covid-19, incluyendo qué datos clave adicionales se deberían obtener. Nadie puede poner en duda la necesidad de conseguir esos datos, ya que todavía se desconocen muchas de las características de las vacunas que han recibido la aprobación para uso en emergencia.

El contexto histórico
Un aspecto crucial del debate sobre los controles con placebo en la investigación sobre la prevención del VIH en la década de 1990 fue el contexto en el que surgió. En los países con mayores recursos se disponía de un medicamento muy eficaz para prevenir la transmisión madre-feto del VIH/ SIDA. Sin embargo, debido a su costo, en ese momento ese método seguía estando fuera del alcance de prácticamente todos los países de ingresos bajos y medios (PBMI). Las empresas farmacéuticas y los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de EE UU habían comenzado a realizar estudios controlados con placebo de la transmisión del VIH de madre a hijo en Tailandia, Uganda y otros PBMI. Los críticos argumentaron que esto representaba un “doble estándar” en la realización de la investigación mundial: una norma ética para los países ricos y otra para los países pobres [1].

En los países ricos no sería ético realizar un ensayo clínico negando a las mujeres embarazadas una medida preventiva eficaz, cuando hay un producto disponible que se sabe que funciona. Los defensores del diseño controlado con placebo argumentaron que era la mejor manera de conseguir un medicamento asequible, en el menor tiempo posible para los países pobres. Dos de estos defensores fueron en su momento los responsables de las instituciones gubernamentales estadounidenses que patrocinaron los ensayos controlados con placebo: los Institutos Nacionales de Salud (NIH, por sus siglas en inglés) y los Centros de Control y Prevención de Enfermedades (CDC, por sus siglas en inglés) [3]. Estos defensores no argumentaban que un ensayo en que el grupo de control utilizara una medicación probada no pudiera obtener resultados científicamente válidos. Cabe señalar que en Tailandia se llevó a cabo un ensayo clínico con el mismo medicamento para prevenir la transmisión del VIH/SIDA de las mujeres embarazadas al feto sin que los del grupo control tuvieran que utilizar placebo. Ese estudio, también patrocinado por los NIH, era un ensayo de equivalencia en el que se comparaban diferentes regímenes del mismo fármaco [4].

Los argumentos del Grupo Ad Hoc de la OMS
Según el artículo del New England Journal of Medicine, es posible que los ensayos de vacunas contra el Covid-19 controlados con placebo sigan realizándose en países de ingresos altos, así como en países de ingresos bajos y medios. Sin embargo, una práctica de larga data en la investigación exige detener los ensayos en curso cuando un producto exitoso esté disponible fuera de dichos ensayos, o al menos informar a los participantes del ensayo que pueden abandonar el estudio para acceder al nuevo producto disponible. En el momento de escribir este artículo, las siguientes seis vacunas se están distribuyendo en diferentes países del mundo: Pfizer-BioNTech, Moderna, Oxford/AstraZeneca, Johnson & Johnson, Sputnik V y Sinovac [5].

La audaz afirmación del Grupo Ad Hoc de la OMS de que tales estudios “siguen siendo éticos” no se defiende explícitamente en el artículo. En cambio, los autores proporcionan una justificación basada en un asunto técnico. Dicen que las vacunas actuales “todavía están en fase de investigación… (están incluidas en la Lista de productos para uso en emergencia… o mecanismos reguladores similares)” [2]. Esto se refiere a que las vacunas están autorizadas para su uso pero que aún no han sido aprobadas por las autoridades reguladoras de medicamentos de Estados Unidos, el Reino Unido, la Unión Europea u otros países. Sin embargo, se están utilizando millones de dosis de estas vacunas en todo el mundo, incluso en muchos países de renta media y en algunos de renta baja (Ghana es un ejemplo).

Decir que estas vacunas están “en fase de investigación” es técnicamente correcto, ya que no han sido plenamente autorizadas, pero es engañoso porque no se están recogiendo datos continuos de todos estos millones de individuos de todo el mundo que han recibido la vacuna. El artículo propone hacerlo con los participantes que aún se encuentran en los actuales ensayos de fase 3 controlados con placebo y con los que se inscriban en futuros ensayos de fase 3 con vacunas. Pero esto nos lleva de nuevo a las preguntas fundamentales: ¿Es éticamente permisible hacer futuros ensayos de vacunas Covid-19 controlados con placebo, incluso antes de que dichas vacunas estén totalmente autorizadas? Los participantes en los ensayos de fase 3 en curso controlados con placebo, deben ser informados de que si deciden abandonar el ensayo en el que están inscritos pueden ser elegibles para recibir una vacuna que haya sido aprobada para uso en emergencia.

El Grupo Ad Hoc de la OMS sostiene que “una vacuna de dosis única con una eficacia del 70% puede ser más valiosa que un régimen de dos dosis con una eficacia del 90% y mayores dificultades de aplicación. Cabe destacar que una vacuna de este tipo no se podría identificar sin practicar controles con placebo” [2]. No se proporciona ningún análisis metodológico para explicar por qué son necesarios los controles con placebo, ni los autores especifican las razones por las cuales la vacuna con una eficacia del 70% sería “más valiosa”.

Parecería que la rapidez es uno de los factores que motivan la preferencia de los autores por los controles con placebo. Reconocen que “en algunos casos, los ensayos aleatorios de no inferioridad pueden proporcionar datos clínicamente relevantes, pero a un precio considerable en términos de eficiencia” [2]. El artículo no especifica cuáles son esos “algunos casos” en que los ensayos de no inferioridad pueden proporcionar dichos datos ni los casos en que tales ensayos no pueden hacerlo. La eficiencia incluye tanto la reducción de los costos como la rapidez. Aunque la eficiencia es un valor importante, no debería primar sobre la ética cuando las dos entran en conflicto. Con seis vacunas ya en proceso de despliegue para millones de personas en todo el mundo, las dificultades actuales son en gran medida las relacionadas con la implementación y logística, así como con la escasez de los productos.

Es cierto que siguen existiendo muchas incógnitas. Uno de los ejemplos es la necesidad de obtener información sobre la duración de la eficacia de las vacunas. Hace demasiado poco tiempo que se aprobaron las vacunas para uso en emergencia, por lo que es difícil saber cuánto tiempo permanecen protegidos los individuos vacunados. Otra duda es la eficacia de las vacunas actuales contra las nuevas variantes del virus Covid-19. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de EE UU advierten que los primeros datos muestran que las vacunas pueden ser eficaces contra algunas variantes, pero podrían ser menos efectivas contra otras [6].

La pregunta clave es ¿por qué se necesitan ensayos controlados con placebo para obtener esa información? Es muy probable que no se lleven a cabo nuevos ensayos con este diseño en los países ricos que ya tienen acceso a las vacunas aprobadas provisionalmente, incluso si el despliegue de la vacuna sigue siendo lento. Y dado el gran número de países de ingresos medios que han comenzado a recibir las vacunas fabricadas en China y Rusia, es razonable preguntarse si las autoridades de esos países aprobarían nuevos ensayos de vacunas controlados con placebo. Eso deja a la mayoría de los países de África y a unos pocos de Oriente Medio y Asia Central que actualmente no tienen acceso a ninguna de las seis vacunas mencionadas.

Esto nos lleva al llamado del Grupo Ad Hoc de la OMS de establecer “compromisos firmes para no romper el ciego de los participantes en los ensayos en curso o en futuros ensayos controlados con placebo hasta que una vacuna autorizada esté totalmente implantada en la población” [2]. Esto en la práctica significa que los participantes no pueden saber si estaban en el grupo que recibió la vacuna o en el grupo del placebo, incluso después de que el estudio haya terminado formalmente: “…creemos que los patrocinadores de los ensayos no están éticamente obligados a desenmascarar la asignación de tratamiento a los participantes que deseen obtener una vacuna en investigación diferente” [2]. Esta disposición impide efectivamente que los participantes en ensayos previos de vacunas que recibieron placebo obtengan información que les permitiría protegerse (y potencialmente proteger a otras personas) accediendo a una de las otras vacunas aprobadas condicionalmente.

¿Qué implica el “compromiso firme de no abrir el ciego de los participantes” hasta que se disponga de una vacuna autorizada en la población? Esta sugerencia es casi una violación del requisito ético de que los participantes en la investigación puedan poner fin a su participación en cualquier momento. Estrictamente hablando, no viola la norma porque presumiblemente los participantes pueden abandonar el ensayo, pero sin que se les diga si estaban en el grupo placebo o en el que recibió la vacuna. Pero en ese caso, ¿qué sentido tendría no revelar esa información?

Estas preguntas nos llevan a indagar sobre el proceso de consentimiento informado y los documentos que el Grupo Ad Hoc de la OMS prevé para los ensayos que propone. A lo largo de los años se han documentado en numerosos estudios empíricos los muchos problemas que enfrentan los participantes en investigación para entender los formularios de consentimiento informado, y son demasiados para citarlos aquí. La comprensión del consentimiento en el contexto que nos ocupa es todavía más complicada. El ensayo ha terminado, según los autores, pero los participantes siguen estando en periodo de “seguimiento”. ¿Cómo se explica esto en el proceso de consentimiento informado? Si los participantes están siendo sometidos a procedimientos de seguimiento, es probable que crean que todavía están inscritos en el ensayo. Resumiendo: negar a los participantes de un ensayo clínico aleatorio de la vacuna Covid-19 la información de que han recibido un placebo, cuando otros en su país o comunidad están recibiendo vacunas autorizadas para uso en emergencia (aunque todavía no hayan sido aprobadas definitivamente) es poco menos que una explotación. En otras palabras, la situación se aprovecha injustamente de los antiguos participantes del ensayo y los deja deliberadamente en peores condiciones que otros en su comunidad o país.

El artículo señala que “los participantes en los ensayos de dichas vacunas deben tener acceso al estándar de atención de su localidad y, si el ensayo tiene éxito, sus comunidades deben beneficiarse de los resultados”. Este presunto “estándar de atención” se denomina mejor “estándar de prevención”, expresión utilizada en un documento internacional de orientación ética para la investigación sobre la prevención del VIH [7]. En esta situación, el “estándar de prevención” sólo podría referirse a una vacuna contra el Covid-19 ya en uso en el país o en la comunidad, independientemente de que haya sido definitivamente autorizada o no. Esto deja claro que los autores defienden el uso de controles placebo en una gama más amplia de países que los más pobres que actualmente no tienen acceso a ninguna vacuna contra el Covid-19. Pero también debemos suponer que las personas que están dispuestas a inscribirse en un ensayo en el que pueden ser asignadas al azar a un placebo no son todavía elegibles para la vacuna disponible en su país, y que se les ha informado ampliamente sobre el diseño de la investigación y lo que eso implica en cuanto a su participación en el ensayo.

El Grupo Ad Hoc de la OMS dice: “Los países con acceso limitado o nulo a una vacuna eficaz conocida podrían, por tanto, permitir éticamente los ensayos de vacunas controlados con placebo de potencial relevancia para ellos, incluso cuando se estuvieran comercializando vacunas eficaces en otros lugares” [2]. ¿Cómo se justifica esta conclusión? Es de suponer que se refiere a la exigencia de que la comunidad se beneficie de un ensayo exitoso accediendo a la vacuna eficaz que resulte del ensayo. Pero ¿qué pasa si la investigación no resulta en una vacuna eficaz? Ni el grupo experimental ni el grupo control acaban recibiendo una vacuna preventiva en esos países. La afirmación de que todos los participantes reciben la “atención estándar” en esos países es un sofisma. Esa expresión no se puede utilizar para referirse a la “ausencia de cuidados” (en este caso, “ausencia de medidas preventivas”). Cuando las personas no se benefician de ningún método terapéutico o preventivo, no puede haber una “estándar” de atención o prevención. El fundamento de la conclusión es simplemente que nadie en el ensayo de la vacuna se encuentre peor que antes de participar en el ensayo. Esta es una clara reafirmación de la visión éticamente cuestionable de que en investigación se justifica “el doble estándar”.

Guías éticas internacionales para la investigación
Existen fuentes autorizadas que aportan orientación en controversias como esta. Hay dos documentos internacionales de uso generalizado en todo el mundo. El primero de ellos es la Declaración de Helsinki (DdH), emitida por la Asociación Médica Mundial, que apareció por primera vez en 1964 y ha sido objeto de numerosas revisiones desde entonces [8]. La DdH no tiene rango de ley internacional. Sin embargo, varios países citan el documento como su guía oficial para la revisión ética de la investigación propuesta, además de las normas nacionales que puedan ser aplicables. Por ejemplo, India tiene directrices nacionales que restringen el uso de placebos cuando se dispone de una opción eficaz en el país [9].

A continuación, los párrafos pertinentes de la actual versión de la DdH sobre la admisibilidad de los controles con placebo.

Como se señaló anteriormente, el artículo del Grupo Ad Hoc no expone “razones metodológicas científicamente sólidas y convincentes” que exige el párrafo anterior de la DdH. Tampoco es cierto que los participantes en los estudios de vacunas controlados con placebo que se han propuesto, “no correrán riesgos adicionales de daño grave o irreversible” si están en el grupo de placebo y adquieren un caso grave de Covid-19. Tales casos pueden incluso resultar mortales.

La segunda fuente autorizada en materia de ética de la investigación internacional es un conjunto de pautas elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas (CIOMS), organización no gubernamental con sede en Ginebra, Suiza [10]. La pauta pertinente es la siguiente:

El segundo punto de la pauta 5 del CIOMS especifica el nivel de riesgo que sería aceptable si se omitiera la intervención conocida. Sea cual sea la forma en que se determine “un aumento menor por encima del riesgo mínimo”, está claro que la intención es evitar riesgos graves como los del Covid-19.

Estos dos documentos internacionales de orientación ética rechazan claramente la aceptabilidad de los ensayos controlados con placebo en circunstancias como las de la actual pandemia. Es importante señalar en este contexto que la publicación del CIOMS cita a la OMS como colaboradora en la redacción de sus pautas. La portada y la página del título mencionan: “Preparado por el Consejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS)”. La página de agradecimientos del documento dice: “Como resultado de esta colaboración, el proceso de elaboración de las pautas es congruente con las normas y políticas de la OMS” [10: p. iii]. El agradecimiento señala además que las directrices fueron “revisadas a nivel de toda la OMS, y en especial por parte del Comité de revisión ética…” [10: p. iii]. Además, el sitio web de la OMS contiene esta declaración sobre la gobernanza de su Comité de Revisión Ética (ERC, por sus siglas en inglés) “El ERC se guía en su trabajo por la Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial (1964) actualizada por última vez en 2013, así como por las Directrices Éticas Internacionales para la Investigación Biomédica en Seres Humanos (CIOMS 2016)”. [11]

De estos agradecimientos se desprende que la OMS tiene la obligación de atenerse al espíritu y la letra de las pautas de la DdH y del CIOMS. El artículo publicado en el NEJM, firmado por un Grupo Ad Hoc de la OMS, viola el compromiso ético de la propia Organización Mundial de la Salud de ceñirse a estas dos directrices internacionales en la investigación con seres humanos.