Gestión de los Ensayos Clínicos, Metodología, Costos y Conflictos de Interés

Los ensayos de fase 3 son el pilar del desarrollo de fármacos, pero a menudo no alcanzan los niveles de eficacia que se esperaba en base a los resultados de la fase 2. Según los autores de un artículo reciente [1] esto se ha documentado en los ensayos clínicos que buscan tratamientos para enfermedades como el linfoma cutáneo de células T, la enfermedad de Crohn, la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide, la artritis psoriásica, el lupus eritematoso sistémico, el cáncer de páncreas y las neoplasias malignas sólidas avanzadas.

Los autores de este nuevo estudio analizaron la hipótesis de que los resultados de que los ensayos de fase 2 sobrestiman sistemáticamente la posible eficacia de los estudios de la fase 3. Para muchas enfermedades no reumatológicas el número de estudios disponibles es limitado, o las medidas de resultado son heterogéneas. Sin embargo, en el caso de la artritis reumatoide se han realizado numerosos ensayos durante los últimos 25 años y en los ensayos de artritis reumatoide y psoriásica, se han utilizado medidas de resultado consistentes durante los últimos 20 años, ofreciendo una oportunidad única para abordar esta pregunta de investigación.

Se hizo un metaanálisis sistemático para evaluar todos los ensayos controlados aleatorios, doble ciego, que investigaron fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad dirigidos a tratar la artritis reumatoide y psoriásica. En la muestra final se incluyeron 39 ensayos clínicos con tratamientos para la artritis reumatoide y 12 para la artritis psoriásica.

Se compararon las 20 medidas primarias de impacto que propone el American College of Rheumatology (ACR) mediante regresión logística de modelo mixto, y se exploraron los posibles determinantes de la sobreestimación de la eficacia. Se encontró que, en el caso de la artritis reumatoide, los resultados del ensayo de fase 2 sobrestimaron sistemáticamente los resultados de la fase 3 (razón de probabilidades que compara ACR20 en la fase 2 con la fase 3: 1,39, intervalo de confianza del 95%: 1,25-1,57, P <0,001). Los datos de los ensayos de artritis psoriásica fueron similares, pero no estadísticamente significativos (razón de probabilidades que compara ACR20 en la fase 2 con la fase 3: 1,35, intervalo de confianza del 95%: 0,94–1,94, P = 0,09).

Las diferencias en los criterios de inclusión explicaron en gran medida las diferencias observadas en los resultados de eficacia. Los autores identificaron a los requisitos de inclusión más amplios en los ensayos de fase 2 y a la inclusión del estado de 28 articulaciones (en lugar de 66/68 articulaciones) como principales predictores de esa desconexión. Ninguna otra variable (ya sea entre los criterios de inclusión, las características iniciales y / o la demografía) contribuyó de manera sustancial a las diferencias observadas. Dado que los estudios de Fase 3 tienen tamaños de muestra más grandes que los estudios de fase 2, es probable que las diferencias observadas se deban a una sobreestimación del efecto en la fase 2 en lugar de una subestimación de los datos de la fase 3. Los datos sugieren que el uso de criterios de inclusión más estrechos en los estudios de fase 2 conduciría a una estimación más conservadora del efecto del tratamiento.

Estimar adecuadamente la posibilidad de éxito de los ensayos Fase 3 es importante porque muchos participantes podrían estar exponiéndose a riesgos innecesario, sobre todo si se utilizan placebos en el grupo control.