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Una dosis de 462 mg de fumarato de diroximel es bioequivalente a 240 mg de dimetilfumarato, y sus efectos adversos son muy similares. Al comienzo del tratamiento con fumarato de diroximel, la incidencia más baja de trastornos gastrointestinales leves es mínima e hipotética: en promedio, representa apenas un día menos con síntomas cada cinco semanas durante un ensayo clínico.

VUMERITY – fumarato de diroximel en cápsulas duras gastrorresistentes

• 231 mg de fumarato de diroximel por cápsula

La forma “remitente-recurrente” de la esclerosis múltiple progresa con los ataques, que se intercalan con períodos de remisión de extensión variable en los que los síntomas se resuelven en mayor o menor grado. Para los adultos que padecen esta forma de la enfermedad, uno de los tratamientos “modificadores de la enfermedad” es el dimetilfumarato (en una dosis de 240 mg dos veces por día, por vía oral), que no tiene un balance riesgo-beneficio mejor que el del interferón beta [1-3]. Su perfil de efectos adversos consiste principalmente en inmunosupresión y, sobre todo al inicio del tratamiento, rubefacción (incluyendo sofocos) y trastornos gastrointestinales [4].

En la década de 2010, Biogen empezó a comercializar el dimetilfumarato (un éster del ácido fumárico) en una dosis de 240 mg. A medida que fueron surgiendo copias genéricas de este medicamento en la UE, la misma empresa empezó a comercializar el fumarato de diroximel (otro éster del ácido fumárico), que ahora ha sido autorizado para tratar a adultos con esclerosis múltiple remitente-recurrente [3-5].

462 mg de fumarato de diroximel son bioequivalentes a 240 mg de dimetilfumarato. Tal como sucede con el dimetilfumarato, cuando el fumarato de diroximel se administra por vía oral no se puede cuantificar en el plasma. Ambos fármacos son hidrolizados rápidamente por las esterasas y se convierten en el mismo metabolito activo: el monometilfumarato [5,6]. Los demás metabolitos son inactivos [3,4,6]. Según un estudio que incluyó a 35 participantes que no padecían esclerosis múltiple, después de una única administración oral, 426 mg de fumarato de diroximel fueron bioequivalentes a 240 mg de dimetilfumarato en términos de exposición al monometilfumarato [3,5]. En otras palabras, es probable que estos dos fármacos tengan la misma eficacia, siempre que se respeten las respectivas dosis. Sin embargo, ningún ensayo clínico ha comparado su eficacia y ninguno ha comparado el fumarato de diroximel con el interferón beta [3,6].

Trastornos gastrointestinales leves: un estudio de cinco semanas que no fue sólido ni concluyente. Un ensayo clínico aleatorizado de doble ciego comparó al fumarato de diroximel con el dimetilfumarato para evaluar sus efectos adversos gastrointestinales [3,6]. La primera parte del ensayo clínico se ejecutó con 120 pacientes tratados durante cinco semanas: se usó para determinar el criterio de valoración principal que se utilizaría en la segunda parte, que incluyó a 386 pacientes diferentes a los que se dio seguimiento durante cinco semanas (es decir, un total de 506 pacientes en el ensayo clínico). Se seleccionó como criterio de valoración principal a la media del número de días durante los cuales el paciente informó que la intensidad de al menos un trastorno gastrointestinal fue de 2 en una escala de 0 (sin síntomas) a 10 (máxima gravedad de los síntomas). Los cinco trastornos fueron náuseas, vómitos, dolor en la parte superior del abdomen, dolor en la parte baja del abdomen y diarrea [3,6].

La EMA señaló varios problemas en este ensayo clínico. La escala no había sido validada, y no se conoció el umbral que se fijó para establecer las diferencias clínicamente relevantes entre los grupos. Las publicaciones con esta escala solo se hicieron con estos dos medicamentos. Haber aplicado retrospectivamente este criterio de valoración principal a la primera parte del ensayo clínico redujo la calidad de la evidencia que aportaron los resultados. Y, finalmente, durante el ensayo clínico se omitieron o perdieron muchas evaluaciones de los pacientes [6].

El número de días sintomáticos informados (como se definieron arriba) fue en promedio de 1,3 en el grupo tratado con fumarato de diroximel frente a 2,2 en el grupo tratado con dimetilfumarato durante la segunda parte del ensayo clínico, y de 1,5 versus 2,5 a lo largo de todo el estudio (diferencias estadísticamente significativas entre los grupos). En otras palabras, la diferencia entre los dos medicamentos fue de apenas un día durante las cinco semanas de tratamiento. Además, con ambos medicamentos, la puntuación en la escala de la gravedad de los síntomas gastrointestinales fue de menos de 2/10 durante casi todo el tiempo [6].

Se informó rubefacción en el 46% de los pacientes en el grupo tratado con fumarato de diroximel frente al 55% en el grupo tratado con dimetilfumarato, con una mediana de duración de dos días que no ocasionó la interrupción del tratamiento [6].

Se informó un evento adverso grave en el 1,6% de los pacientes en el grupo tratado con fumarato de diroximel frente al 1,2% en el grupo tratado con dimetilfumarato. El tratamiento se descontinuó por un evento adverso en el 1,6% frente al 6% de los pacientes, respectivamente [6].

El fumarato de diroximel (Vumerity) se envasa en botellas multidosis (con un cierre de seguridad), por lo que existe el riesgo de verterlas o de que otra persona las consuma accidentalmente. En cambio, el dimetilfumarato (Tecfidera) se comercializa en blísteres, que ofrecen más seguridad [5].

En respuesta a nuestra solicitud de información, Biogen nos proveyó documentos administrativos y elementos relacionados con el envasado.