Innovación

Una riesgosa combinación de hormonas

No es aceptable

La combinación de relugolix + estradiol + noretisterona se evaluó principalmente en dos ensayos clínicos controlados con placebo. Redujo notablemente el sangrado menstrual en la mayoría de las mujeres, pero no los miomas, y no hay evidencia concluyente de que tenga efecto sobre otros síntomas. Sus efectos adversos fueron sobre todo síntomas de menopausia, incluyendo pérdida de densidad mineral ósea, hipertensión y alopecia. Se desconocen los efectos a largo plazo de este tratamiento: en los ensayos clínicos, solo 32 pacientes recibieron tratamiento durante dos años.

En la práctica, es más prudente continuar usando tratamientos con riesgos y beneficios mejor establecidos (a pesar de sus limitaciones) y evitar exponer a las pacientes a esta riesgosa combinación de hormonas.

RYEQO – relugolix + estradiol + noretisterona en comprimidos

• 40 mg de relugolix + 1 mg de estradiol + 0,5 mg de noretisterona por comprimido

Comparar antes de decidir
Los miomas uterinos (leiomiomas) son tumores benignos del útero [1] que, en la mayoría de los casos, son asintomáticos. Cuando aparecen síntomas, el más frecuente suele ser el sangrado menstrual doloroso y abundante o prolongado, que puede provocar anemia ferropénica grave y fatiga persistente. En algunos casos, los miomas pueden causar dolor durante las relaciones sexuales o presionar las estructuras adyacentes y provocar lumbalgia, dolor pélvico, trastornos de las vías urinarias o constipación. En casos raros, la necrosis o torsión de un mioma pediculado provoca dolores agudos o signos de inflamación (en especial fiebre moderada o leucocitosis) [1]. Por lo general, los miomas permanecen estables o se encogen después de la menopausia, y los síntomas desaparecen [1].

Tratamiento farmacológico de referencia y sus limitaciones.
Las principales opciones disponibles para las mujeres con sangrado abundante provocado por miomas (y que por lo general eliminan la necesidad de cirugía o de embolización de las arterias uterinas) son los suplementos de hierro cuando hay anemia o un dispositivo intrauterino (DIU) que libera levonorgestrel y reduce el sangrado menstrual [1]. El balance riesgo-beneficio del uso de un progestágeno por vía oral (sin un estrógeno) durante más de algunos meses es incierto [1]. Los agonistas de la gonadorelina (o GnRH, que es el acrónimo en inglés de la hormona liberadora de gonadotropina), como la leuprorelina, inducen un estado de hipoestrogenismo similar a la menopausia [1-3]. En la UE, estos medicamentos están autorizados para tratar a mujeres con miomas, pero solo antes de la cirugía y durante seis meses o menos. No se ha demostrado que faciliten la cirugía o que reduzcan la necesidad de transfusiones. El balance riesgo-beneficio de su uso prolongado es negativo debido a sus efectos adversos, que incluyen fracturas y trastornos cardiovasculares [1,2].

¿Qué hay de nuevo?
En la UE, se ha autorizado una combinación del antagonista del receptor de GnRH relugolix + el estrógeno estradiol + el progestágeno noretisterona para tratar los síntomas moderados a graves de los miomas uterinos en mujeres premenopáusicas [4].

El relugolix bloquea los receptores de GnRH de la hipófisis anterior, lo que induce un estado de hipoestrogenismo como el que ocurre en la menopausia o con el uso prolongado de un agonista de GnRH [3]. El estradiol se ha añadido para disminuir los efectos adversos del hipoestrogenismo, en especial sobre los huesos, y la noretisterona, para reducir el riesgo de hiperplasia endometrial o cáncer que acarrea el estradiol [3]. La combinación de estradiol + noretisterona se comercializó por primera vez en la década de 1990 como terapia de reemplazo hormonal en una dosis de 2 mg por día + 1 mg por día, y en la década de 2000 se redujo a 1 mg por día + 0,5 mg por día [5].

En resumen, es probable que la combinación de relugolix + estradiol + noretisterona induzca un estado menopáusico, atenuado en mayor o menor grado por contener estrógeno y progestágeno [3]. ¿Representa un avance terapéutico para las pacientes con miomas uterinos problemáticos? ¿Y cuáles son sus efectos adversos?

No se comparó con el tratamiento de referencia. Los datos de las evaluaciones clínicas de la combinación de relugolix + estradiol + noretisterona provienen principalmente de dos ensayos clínicos de doble ciego controlados con placebo que utilizaron protocolos similares [3,6]. Esta combinación de tres fármacos no se ha comparado directamente con un DIU de levonorgestrel, un suplemento de hierro o un progestágeno por vía oral, aunque esos ensayos clínicos habrían sido viables [7]. En un ensayo clínico de tres meses que comparó al relugolix (como monoterapia) con la leuprorelina, los dos medicamentos produjeron efectos similares sobre el sangrado menstrual [3].

Los criterios principales de inclusión en los dos ensayos clínicos controlados con placebo fueron: la edad entre 18 y 50 años, y períodos abundantes regulares con al menos 80 ml de sangrado menstrual por ciclo durante dos ciclos menstruales en los tres meses previos al comienzo del ensayo clínico, o de al menos 160 ml durante un ciclo sin que haya otra causa, solo debido a uno o más miomas no submucosos, a menos que no sobresalieran mucho hacia la cavidad uterina [3]. Se exigió que se confirmara por ecografía la presencia de un mioma con un diámetro de al menos 2 cm o varios miomas con un volumen uterino total que excediera los 130 ml [3].

Se excluyó a las mujeres con osteoporosis, baja densidad ósea (menos de 2 puntos en el puntaje Z de la densitometría ósea) u osteopatía [3].

Se aleatorizó a las pacientes para que recibieran relugolix + estradiol + noretisterona (254 pacientes en total) o un placebo (257 pacientes). El tratamiento se administraría durante 24 semanas [3].

Al momento de ingresar al estudio, la edad promedio era de 42 años [3]. El índice de masa corporal (IMC) promedio era de 31,5 kg/m². El nivel de hemoglobina promedio era de 11,2 g/dl. El 79% de las pacientes consideraba que los síntomas provocados por el o los miomas (en especial el sangrado) interferían con sus actividades de la vida diaria [3,6]. La mayoría nunca había recibido un tratamiento farmacológico o quirúrgico para los miomas [7].

Con frecuencia períodos menos abundantes y, en la mitad de las pacientes, interrupción del período. El criterio principal de valoración indicado en el protocolo fue la proporción de mujeres con un sangrado menstrual menor a 80 ml y que se redujo en al menos un 50% durante los últimos 35 días del tratamiento en comparación con el inicio del estudio [3]. Aproximadamente el 72% de las pacientes en los grupos tratados con relugolix + estradiol + noretisterona lograron este criterio, frente al 17% en los grupos placebo (p<0,0001) [3].

El 51% de las pacientes que recibieron relugolix + estradiol + noretisterona lograron la amenorrea (es decir, ausencia de menstruación) durante los últimos 35 días del ensayo clínico, frente al 4% en los grupos placebo (p<0,0001) [3].

Aproximadamente el 40% de las pacientes incluidas en los ensayos clínicos recibieron suplementos de hierro (aunque no se especificó la proporción de pacientes que los recibieron en cada grupo) [6]. No sabemos cuántas pacientes con anemia (con una hemoglobina menor a 12 g/dl) al comienzo del tratamiento ya no la padecían cuando concluyó.

Dolor: no hay resultados concluyentes. El protocolo indicó que el dolor atribuido a los miomas se debía tratar con un analgésico, comenzando con ibuprofeno [6]. Aproximadamente el 62% de las pacientes en el grupo que recibió la combinación de tres fármacos tomó un analgésico durante los ensayos clínicos, frente al 67% en el grupo placebo (no hubo una diferencia estadísticamente significativa según nuestros cálculos) [6].

Se pidió a las pacientes que puntuaran la intensidad del dolor que atribuían a los miomas en una escala de 0 a 10 [6]. La empresa farmacéutica presentó un análisis de este criterio de valoración basado únicamente en un subgrupo de 266 pacientes con una puntuación de al menos 4 al momento de ingresar al estudio [3,6]. Como este subgrupo se formó después de la aleatorización, los grupos comparados en este análisis podrían diferir en otros aspectos además del tratamiento recibido. Por lo tanto, los resultados de este análisis no son concluyentes [6].

Calidad de vida: tampoco hay resultados concluyentes. El protocolo indicó que se evaluaría la calidad de vida usando principalmente los componentes “sangrado” y “malestar pélvico” de la escala “síntomas de mioma uterino y calidad de vida” [3]. La FDA señaló que la escala no era apropiada para hacer esta evaluación [6].

El Comité de “Transparencia” de la Autoridad de Salud de Francia (HAS) también señaló “la ausencia de datos sólidos sobre el posible impacto en la calidad de vida” [7].

No se observó una diferencia estadísticamente significativa en el volumen de los miomas entre los grupos tratados con relugolix + estradiol + noretisterona y los grupos placebo [3]. Las complicaciones, como la necrosis del mioma o una cirugía posterior, no estuvieron entre los criterios propuestos en el protocolo [3].

Los períodos abundantes suelen reaparecer al suspender el medicamento. Se aleatorizó por segunda vez a 229 pacientes —las que recibieron la combinación de tres medicamentos durante 24 a 52 semanas y en quienes se consideró que este tratamiento había sido lo suficientemente eficaz para reducir el sangrado menstrual— para que, con doble ciego, siguieran recibiendo la combinación de tres fármacos o un placebo [3].

Después de 52 semanas, según los datos de solo 79 pacientes, el 70% de las pacientes que continuaron tomando la combinación de tres fármacos perdieron menos de 80 ml de sangre por ciclo, frente a solo el 12% en los casos en los que se había reemplazado el tratamiento hormonal por un placebo (una diferencia estadísticamente significativa) [3]. En otras palabras, la mayoría de las mujeres volvieron a experimentar períodos abundantes cuando ya no recibían la combinación de relugolix + estradiol + noretisterona.

Síntomas de menopausia, hipertensión, alopecia, etc. En los dos ensayos clínicos controlados con placebo, se identificó al menos un efecto adverso atribuido al tratamiento en el 36% de las pacientes tratadas con relugolix + estradiol + noretisterona, frente al 26% en los grupos placebo [3,6]. No se informaron efectos adversos graves en el grupo placebo, mientras que para el 1% de las pacientes que recibieron la combinación de tres fármacos, se informó al menos un efecto adverso grave, incluyendo prolapso de un mioma a través del cérvix o dolor pélvico. Ninguna de las pacientes murió [3,6].

En general, como se podía esperar, el perfil de efectos adversos de la combinación de tres fármacos pareció ser similar a los síntomas perimenopáusicos, a saber: sofocos (se informaron en el 11% de las pacientes tratadas con relugolix + estradiol + noretisterona, frente al 7% en los grupos placebo), disminución de la libido (2,8% frente al 0,4%), trastornos emocionales (2,4% frente al 1,6%), etcétera [3,8]. El informe de evaluación que divulgó la EMA no menciona casos de trastornos vaginales como sequedad vaginal, a pesar de que son frecuentes en las mujeres posmenopáusicas.

Otros eventos adversos informados más frecuentemente con la combinación de tres fármacos fueron: hipertensión (5,5% frente al 2,7%), alopecia (3,5% frente al 0,8%), dispepsia (2% frente al 0,4%), quistes mamarios (2% frente a 0) y cálculos biliares (6 casos frente a 0) [3,6]. Los niveles elevados de glucosa y colesterol en sangre fueron más frecuentes con la combinación de tres fármacos que con el placebo [6].

Se observaron períodos irregulares en aproximadamente un tercio de las pacientes en cada grupo, con un sangrado que iba de los 4 a los 13 días en los grupos tratados con la combinación de tres fármacos, frente a 1 a 7 días en los grupos placebo [3]. En un ensayo clínico no comparativo que incluyó a 476 pacientes, con una duración máxima del tratamiento de 52 semanas, 5 pacientes padecieron hemorragias ginecológicas graves atribuidas al relugolix + estradiol + noretisterona [3,6].

En este contexto, en el que las participantes en los ensayos clínicos que duraron entre 6 y 12 meses no presentaban enfermedades cardiovasculares, no se identificaron casos de hiperplasia endometrial, cáncer o episodios cardiovasculares. Sin embargo, esos riesgos son posibles con el uso de este producto a largo plazo [3].

En los ensayos clínicos, se informó depresión en el 2,4% de las pacientes en los grupos tratados con relugolix + estradiol + noretisterona, frente al 0,8% en los grupos placebo [6]. La información completa para la prescripción de EE UU menciona que se observaron casos de pensamientos suicidas en los ensayos clínicos de relugolix + estradiol + noretisterona para tratar la endometriosis [6,9]. Este efecto adverso no se menciona en el resumen europeo de las características del producto (RCP) [4].

Se informaron casos de reacciones alérgicas con el relugolix a los sistemas de farmacovigilancia [6].

Pérdida de densidad ósea. Aproximadamente el 53% de las pacientes en los grupos tratados con relugolix + estradiol + noretisterona perdieron densidad mineral ósea en la columna lumbar durante las 24 semanas en que se ejecutaron los dos ensayos clínicos controlados con placebo, frente al 48% en los grupos placebo [6]. La densidad ósea disminuyó entre el 3% y el 8% en aproximadamente el 16% de las pacientes en los grupos tratados con la combinación de tres fármacos, frente al 9% de las pacientes en los grupos placebo [6]. La edad, el IMC, el tabaquismo y el alcoholismo no se identificaron como factores de riesgo para la pérdida de densidad mineral ósea mientras tomaban la combinación de tres fármacos [3].

Se identificaron tres casos de fracturas en el grupo tratado con la combinación de tres fármacos, frente a dos en el grupo placebo [3]. Solo 32 pacientes recibieron la combinación durante dos años [3].

La información completa para la prescripción que está disponible en EE UU recomienda una duración máxima del tratamiento de dos años y una densitometría ósea antes del tratamiento y “periódicamente” después de iniciarlo [9]. El RCP europeo no indica ningún límite para la duración del tratamiento y solo recomienda una densitometría ósea después de un año de tratamiento [4].

Riesgo leve de prolongación del intervalo QT. Los agonistas del GnRH exponen a las pacientes al riesgo de prolongación del intervalo QT [1]. En los dos ensayos clínicos principales, se observó una prolongación del intervalo QT de al menos 30 milisegundos en el 5,9% de las pacientes que recibieron la combinación de tres fármacos, frente al 4,3% con el placebo [3]. El intervalo QT raramente se prolongó a más de 60 ms y nunca excedió los 501 ms [3,6]. En otras palabras, el riesgo de arritmia cardíaca parece bajo, pero posiblemente no sea nulo [10].

No se informaron síntomas asociados a la prolongación del intervalo QT en estos ensayos clínicos [3].

Se pueden esperar interacciones farmacológicas. El relugolix es un sustrato de la glucoproteína P y puede saturarla y hacer que no esté disponible para otros sustratos, incluyendo otros medicamentos [4]. Por lo tanto, el relugolix puede aumentar los efectos de otros sustratos de la glucoproteína P [4]. El relugolix parece ser metabolizado por varias vías, incluyendo las isoenzimas CYP3A4 (principalmente) y CYP2C8 del citocromo P450 [3].

Las combinaciones de estrógeno y progestágeno como el estradiol + noretisterona son metabolizadas casi completamente por varios sistemas enzimáticos [11].

Todas estas propiedades implican que se pueden esperar una variedad de interacciones farmacocinéticas con relugolix + estradiol + noretisterona, lo que empeora las posibles interacciones farmacodinámicas, que incluyen efectos sobre el sistema cardiovascular. Dado que el relugolix tiene una semivida de eliminación de aproximadamente 60 horas, cualquier interacción farmacológica puede tardar hasta 15 días en resolverse después de suspender el tratamiento [4].

El efecto anticonceptivo se desvanece rápidamente después de suspender el tratamiento. Después de un mes de uso continuo, el relugolix + estradiol + noretisterona normalmente suprime la ovulación; el RCP europeo asegura que funciona como un anticonceptivo eficaz [4]. Sin embargo, a menos que la menopausia ocurra durante el tratamiento, la fertilidad se restablece rápidamente después de suspenderlo y, por tanto, las mujeres deberán usar otro método anticonceptivo tan pronto como lo interrumpan, si quieren evitar el embarazo.

Se recomienda usar un método anticonceptivo no hormonal durante el primer mes de tratamiento y durante al menos siete días si se olvidan dos dosis consecutivas [4].

Embarazo: datos preocupantes con animales. En estudios con animales, ocurrieron abortos y pérdidas de camadas completas en conejas (pero no en ratas) expuestas a relugolix en dosis similares a las recomendadas para el uso clínico [3]. Se observaron malformaciones del sistema urogenital y feminización de los fetos masculinos en estudios del estradiol con animales, y virilización de los fetos femeninos con noretisterona [4].

Según el informe de evaluación de la EMA, un total de 13 pacientes quedaron embarazadas mientras recibían relugolix durante los ensayos clínicos, a pesar de su probable efecto anticonceptivo. No se detectaron señales de seguridad para malformaciones. Sin embargo, se monitorearon muy pocos embarazos, lo que impide descartar un riesgo de malformaciones [3].

En la práctica
En las pacientes con miomas uterinos y sangrado menstrual problemático y abundante, la combinación de relugolix con estradiol y noretisterona suele inducir un estado menopáusico que, por lo general, incluye una reducción marcada o incluso la interrupción del sangrado menstrual. Sin embargo, no existe evidencia concluyente sobre los efectos en la evolución clínica de los miomas o los síntomas asociados a ellos. No hay datos comparativos sólidos sobre la calidad de vida según la percepción de las pacientes. En general, a menos de que surja una menopausia fisiológica durante el tratamiento, los trastornos regresan cuando se suspende.

En EE UU, este medicamento solo está autorizado para mujeres con miomas, como una manera de tratar el sangrado menstrual abundante y no se afirma que tenga eficacia para tratar otros síntomas [9].

Los beneficios potenciales del relugolix + estradiol + noretisterona se deben sopesar con sus múltiples efectos adversos, a saber: síntomas de perimenopausia (sofocos, etc.); alopecia; hipertensión: pérdida de la densidad ósea; y la incertidumbre sobre sus efectos a largo plazo, como cáncer de mama o episodios cardiovasculares. La información completa para la prescripción que está disponible en EE UU recomienda limitar la duración del tratamiento a un máximo de dos años, dado que no hay evidencia de que la pérdida ósea observada sea reversible [9].

En la práctica, es más prudente seguir usando tratamientos con mejores evaluaciones que el relugolix y evitar exponer a las pacientes a riesgosas combinaciones de hormonas que acarrean efectos adversos en cadena.

En respuesta a nuestra solicitud de información, Gedeon Richter no nos proveyó información sobre su producto.

Opinión de los editores de Prescrire
Efectos adversos en cadena
Rev Prescrire 2023; 32 (244): 6

Imaginemos que una empresa farmacéutica ficticia llamada MultiCombin sugiere prevenir los efectos adversos de la gizmolina añadiendo noxiozina, pero aún necesitan prevenir los efectos adversos de la noxiozina. Pronto encuentran una solución: ¡añadir un tercer medicamento!

Aunque parece poco realista, ese fue el razonamiento que guió el desarrollo y la autorización de la combinación de relugolix + estradiol + noretisterona (RYEQO) para tratar los miomas uterinos. Para prevenir los efectos adversos del hipoestrogenismo causado por el antagonista de GnRH relugolix, la empresa añadió el estrógeno estradiol. Y para prevenir los efectos adversos del estrógeno sobre el endometrio, en particular el riesgo de cáncer, añadieron el progestágeno noretisterona. Como resultado, las mujeres premenopáusicas que toman esta combinación corren el riesgo de padecer tanto los efectos adversos del hipoestrogenismo —que son similares a los efectos de la menopausia— como los de la terapia de reemplazo hormonal posmenopáusica con una combinación de estrógeno + progestágeno.

Administrar un conjunto de medicamentos —con los efectos adversos en cadena que conllevan— podría ser aceptable si tuvieran una eficacia demostrada que superara sus riesgos. Pero ese está lejos de ser el caso con esta combinación.

En ocasiones, usar un medicamento para aliviar los efectos de otro que es muy útil puede beneficiar al paciente. Pero antes de administrar medicamento sobre medicamento, primero se debe considerar cuidadosamente qué tan útil es el primero para el paciente. Está claro que descartar un medicamento con escasos beneficios es menos peligroso y más beneficioso que tratar de mitigar sus efectos adversos.