Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
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No ha demostrado aportar beneficios, y está muy lejos de satisfacer las necesidades de los pacientes
Nada nuevo
Un ensayo clínico aleatorizado de doble ciego con 223 pacientes que duró 90 días comparó al gel cutáneo con 10% de extracto de corteza de abedul con un control en gel y demostró que, como mucho, su eficacia es débil. Es posible que los resultados de este ensayo clínico estén sesgados debido a la composición del gel que se utilizó en el grupo control. Los daños del gel de extracto de corteza de abedul incluyen complicaciones en la herida que se está tratando y, posiblemente, efectos adversos sistémicos.
FILSUVEZ – extracto de corteza de abedul en gel cutáneo
Amryt Pharma
Comparar antes de decidir
El término “epidermólisis ampollosa o bullosa” incluye a un conjunto heterogéneo de trastornos genéticos raros que se caracterizan por la fragilidad de la piel y de las membranas mucosas, con diferentes niveles de gravedad (a). Debido a la disminución de la adhesión entre algunas capas celulares de la piel, un trauma leve o incluso ínfimo puede provocar una separación de la epidermis y producir múltiples lesiones crónicas dolorosas, a menudo extensas [1,2].
La gravedad de la enfermedad varía según la mutación que la causa (se han descrito más de 1000 mutaciones) y según los pacientes: puede ir de lesiones extensas graves que aparecen a partir del nacimiento a lesiones muy localizadas que se desarrollan durante la vida adulta [1-3]. En ocasiones, las cicatrices son profundas e incapacitantes, y provocan, por ejemplo, sindactilia y contracturas articulares que reducen la movilidad. La onicodistrofia es frecuente. Hay un aumento del riesgo de cáncer de piel (carcinoma de células escamosas) [2,3].
Además de los efectos cutáneos, también es frecuente la afectación de la mucosa, que provoca problemas gastrointestinales como estenosis esofágica, así como anomalías respiratorias, oculares, genitales y de las vías urinarias. Las consecuencias incluyen bajo peso corporal, anemia causada por hemorragias, infecciones o incluso muerte prematura, a veces en los primeros años de vida [1-3].
Se han propuesto varias clasificaciones, basadas en la capa en la que ocurre la separación [1]. En las formas “junturales (o de la unión)”, hay una alteración de la integridad de la membrana basal de la epidermis. En las formas “distróficas”, hay una alteración de la integridad de la capa superior de la dermis [2,3].
A mediados de 2023, no se conoce una cura. A mediados de 2023, no existe una cura conocida para la epidermólisis ampollosa o bullosa. El tratamiento es sintomático y consiste en el cuidado de las lesiones (principalmente con apósitos y emolientes), la observación y la prevención de las diversas complicaciones [2-4].
¿Qué hay de nuevo?
El primer medicamento autorizado en la UE específicamente para tratar las lesiones asociadas a algunas formas de epidermólisis ampollosas es un gel cutáneo que contiene 10% de extracto de corteza de abedul (es decir, 100 g de gel contienen 10 g de este extracto y 90 g de aceite de girasol) [2,3]. El aceite de girasol se usa en la industria cosmética por sus propiedades emolientes [2,5].
Este gel se autorizó por primera vez en la UE en 2016, bajo la marca comercial Episalvan, como tratamiento para las lesiones cutáneas superficiales sin una causa especificada [6]. El titular del permiso de comercialización decidió no comercializar el medicamento por “motivos comerciales” y solicitó que se revocara el permiso, decisión que entró en vigor en 2022 [6]. En paralelo, la misma farmacéutica obtuvo el permiso de comercialización del mismo gel en Europa para tratar lesiones asociadas a la epidermólisis ampollosa, bajo la marca comercial Filsuvez, con la categoría de medicamento huérfano (lo que representa una ventaja financiera para la empresa) [2,7]. La farmacéutica no presentó estudios diseñados para mostrar que este gel tuviera algún mecanismo de acción particular contra las lesiones asociadas a la epidermólisis ampollosa [2].
¿Hasta qué grado representa el gel cutáneo con 10% de extracto de corteza de abedul un avance terapéutico para los pacientes con epidermólisis ampollosa en cuanto a la curación de las lesiones? ¿Hace que las lesiones se recuperen más rápidamente, que las cicatrices sean más resistentes o menos desfigurantes? ¿Alivia el dolor o reduce la frecuencia con la que es necesario atender las lesiones? ¿Previene las complicaciones, sobre todo la aparición de cicatrices incapacitantes? ¿Y cuáles son sus efectos adversos?
Un ensayo clínico aleatorizado de doble ciego con 223 pacientes. El permiso de comercialización del gel cutáneo con 10% de extracto de corteza de abedul para tratar la epidermólisis ampollosa se basa principalmente en un ensayo clínico aleatorizado de doble ciego (el estudio EASE) que incluyó a 223 pacientes [2,3].
El protocolo indicaba que se usarían los apósitos no adhesivos habituales, pero no se permitía usar otros emolientes (sobre todo los que contienen parafina blanda). Después de la aleatorización, se aplicó el gel de extracto de corteza de abedul o el gel comparativo a todas las lesiones asociadas a la epidermólisis ampollosa [2]. Se repitió la aplicación de los geles cada vez que se cambiaba el apósito, por lo general, cada uno o dos días [2,3].
Gel que se utilizó en el grupo comparativo con efectos adversos y, posiblemente, menos eficacia que la parafina blanda. El gel que se utilizó en el grupo comparativo también estaba hecho a base de aceite de girasol, pero además contenía cera de abejas y cera de carnaúba (cera de palma), por lo que el color y la consistencia se asemejaban a la del gel de extracto de corteza de abedul [3].
Un estudio evaluó este gel comparativo en 16 voluntarios que estuvieron de acuerdo en que se les infligieran dos heridas superficiales idénticas: una fue tratada con el gel comparativo y la otra con parafina blanda, y se aplicó un apósito no adhesivo a cada herida [2]. El día 16 del tratamiento, todas las lesiones tratadas con parafina blanda habían sanado, frente a 14 de las 16 lesiones tratadas con el gel comparativo, según un asesor que desconocía qué producto se había aplicado a cada herida. En promedio, las lesiones tratadas con parafina blanda tardaron 12,5 días en sanar, frente a 14,2 días con el gel comparativo. En un análisis estadístico, no se pudo descartar la posibilidad de que el gel comparativo sea menos eficaz que la parafina blanda. Además, tres voluntarios padecieron al menos un evento adverso en el lugar donde se aplicó el gel comparativo (dolor, prurito o excoriación), mientras que no se notificaron eventos adversos en las zonas donde se aplicó la parafina blanda [2].
En resumen, el gel comparativo que se usó en el ensayo clínico con pacientes que padecen epidermólisis ampollosa puede haber sesgado el resultado a favor del gel cutáneo con 10% de extracto de corteza de abedul.
Poca o ninguna diferencia en la cicatrización entre el gel de extracto de corteza de abedul y el gel comparativo. Los 223 pacientes incluidos en el ensayo clínico de doble ciego para la epidermólisis ampollosa tenían entre 6 meses y 81 años (mediana de edad de 12 años) [2,3]. El 87% padecía la forma distrófica de la enfermedad, el 12% una forma juntural (de la unión) y el 1%, otra forma. Las lesiones cubrían, en promedio, el 12% de la superficie corporal del paciente. Las lesiones evaluadas en el ensayo clínico ocupaban una superficie de 10 cm2 a 49,5 cm2 (19 cm2 en promedio) y no había señales de infección. Habían estado presentes de 3 semanas a 13 años (7 semanas en promedio) [2,3].
El criterio principal de valoración fue la proporción de pacientes en los que se observó que la lesión había sanado completamente por primera vez durante los primeros 45 días de tratamiento, según el investigador. Esto ocurrió en aproximadamente un 41% de los pacientes en el grupo extracto de corteza de abedul, frente al 29% en el grupo control (una diferencia estadísticamente significativa). La solidez de esta evidencia se debilita por la falta de una gran cantidad de datos del grupo control. Después de los 45 días de tratamiento, la superficie de la lesión había disminuido, en promedio, 11,5 cm2 en el grupo extracto de corteza de abedul, frente a 10,3 cm2 en el grupo control [2,3].
Después de los 90 días de tratamiento, no hubo una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos en la proporción de pacientes cuyas lesiones habían sanado (aproximadamente un 45%), ni en la mediana del plazo hasta que las heridas cicatrizaron completamente (que se estimó en aproximadamente 93 días). Después de 90 días, el porcentaje de la superficie corporal afectada había disminuido en aproximadamente un 3% en cada grupo. El puntaje promedio del dolor que experimentaron entre los cambios del apósito descendió 0,9 puntos (en una escala de 0 a 10) en el grupo extracto de corteza de abedul frente a 1,1 en el grupo control. No se observó una disminución en el dolor que experimentaron durante el cuidado de la herida; tampoco se mostró que el extracto de corteza de abedul fuera eficaz en la cicatrización permanente [2,3,8].
Estos resultados sobre la cicatrización son similares a las de los ensayos clínicos presentados para apoyar el primer permiso de comercialización del extracto de corteza de abedul para tratar las lesiones cutáneas superficiales [2].
Complicaciones de las lesiones. El 82% de los pacientes en el grupo extracto de corteza de abedul experimentó al menos un evento adverso, frente al 81% en el grupo control [2,3]. Ocurrió al menos un evento grave en el 6% frente al 4% de los pacientes, respectivamente [2,3].
Los eventos adversos que se notificaron con más frecuencia en el grupo extracto de corteza de abedul fueron principalmente “complicaciones” de las lesiones (61,5% frente al 53,5%), sobre todo apertura de las heridas que ya habían sanado (28% frente al 17%) y un aumento del tamaño de las lesiones (11% frente al 6%) [2,8].
Se notificó prurito en el 7% de los pacientes en el grupo extracto de corteza de abedul frente al 5% en el grupo control: se localizó en la lesión en el 4% frente al 1% de los pacientes, respectivamente [2,3].
Señales de seguridad que sugieren efectos adversos sistémicos. Se notificó anemia en el 7,3% de los pacientes en el grupo extracto de corteza de abedul (que se consideró grave en tres pacientes), frente al 3,5% en el grupo control (no hubo casos graves) [2,8].
El resumen europeo de las características del producto (RCP) del Filsuvez menciona reacciones de hipersensibilidad leves (erupciones, urticaria y eccema) en el 1,3% de los pacientes tratados, y reacciones de hipersensibilidad graves en el 0,4% de los pacientes tratados [9].
Según el RCP, no se hicieron estudios de interacción farmacológica “dado que la exposición sistémica a la betulina, el componente principal, tras la aplicación cutánea es insignificante” [9]. Sin embargo, este medicamento no se aplica sobre la piel sana, sino sobre una o más heridas, que en ocasiones son extensas, tras lo cual se cubre con un apósito. Según el RCP, después de la aplicación cutánea del gel con 10% de extracto de corteza de abedul, las concentraciones de betulina en sangre a veces fueron similares a los niveles que se miden después de ingerir alimentos que contienen betulina [2,9].
Se añadió un aumento del riesgo de cáncer de piel —debido al efecto que el extracto de corteza de abedul tiene sobre la diferenciación y la proliferación celular— al plan europeo de gestión de riesgos, como un “posible riesgo considerable” [2,3].
Los estudios ejecutados en ratas preñadas mostraron malformaciones en la descendencia de las que fueron expuestas al gel con extracto de corteza de abedul, pero no en las que se expusieron al excipiente. Sin embargo, la farmacéutica alegó que fueron artefactos, y la EMA aceptó esa explicación [2].
En la práctica
Este gel cutáneo con 10% de extracto de corteza de abedul ni siquiera está cerca de satisfacer las múltiples necesidades de los pacientes con epidermólisis ampollosa. Un ensayo clínico comparativo, posiblemente sesgado, mostró que tiene una eficacia, como mucho ínfima, en el tratamiento de las heridas en el corto plazo, pero muchas heridas se vuelven a abrir o crecen. Existen algunas señales de seguridad que sugieren que tiene efectos adversos sistémicos. Finalmente, no se ha ejecutado una evaluación comparativa a largo plazo.
En la práctica, este gel no representa un avance terapéutico sobre otros emolientes que ya están disponibles.
Revisión de la literatura hasta el 1 de agosto de 2023
En respuesta a nuestra solicitud de información, Amyrt Pharma nos envió documentación pertinente, incluyendo documentos que no habían sido publicados y elementos relacionados con el empaquetado.