Innovación

En 2020, el Premio Nobel de Química fue concedido a Jennifer Duodna y Emmanuelle Charpentier por su descripción del sistema enzimático basado en bacterias que ahora se utiliza mucho durante la edición personalizada de genes humanos [1]. El trabajo, publicado por primera vez apenas 12 años antes, supuso un enorme avance en el campo de la genética. El sistema de edición genómica se conoce como CRISPR/Cas9, siglas que resumen el patrón de ADN subyacente y el complejo proteico específico.

CRISPR/Cas9 es un complejo enzimático relativamente pequeño que se puede programar para realizar cortes precisos de la doble cadena (completa) del ADN sin matar a las células reprogramadas ni a los organismos expuestos [2]. Esta técnica se utiliza con frecuencia en investigación básica y aplicada, incluyendo en el desarrollo de nuevos tratamientos para diversas enfermedades, especialmente aquellas que se pueden abordar con pequeños reordenamientos genéticos.

En diciembre de 2023, la FDA aprobó dos terapias génicas celulares para el tratamiento de la anemia falciforme. Una de las terapias, el autotemcel exagamglogénico (Casgevy), es el primer tratamiento aprobado por la FDA que utiliza la tecnología CRISPR/Cas9 y es el tema central de este artículo [3]. La terapia, que también se conoce por el nombre abreviado de exa-cel, se utiliza para modificar las células madre hematopoyéticas (de la sangre) de los pacientes. La terapia fue aprobada para tratar la anemia falciforme en pacientes de 12 años o más con crisis vaso-oclusivas recurrentes (definidas en la siguiente sección). La segunda terapia, el autotemcel lovotibeglogeno (Lyfgenia), requiere un sistema de administración de vectores víricos y un método de inserción génica que no es CRISPR/Cas9 [4]. El lovotibeglogeno autotemcel fue aprobado para pacientes de 12 años o más con anemia falciforme y antecedentes de episodios vaso-oclusivos. Se calcula que ambas terapias costarán más de US$2 millones cada una y su administración requiere mucho tiempo y esfuerzo físico [5].

Antecedentes de la anemia falciforme
La anemia falciforme se debe principalmente a mutaciones genéticas que alteran la hemoglobina (la proteína que transporta el oxígeno) de los glóbulos rojos, de modo que su forma se distorsiona (debido a un plegamiento aberrante de la proteína) adoptando una forma de hoz afilada en lugar de la habitual forma de disco liso [6]. La crisis vaso-oclusiva se produce cuando los glóbulos rojos falciformes bloquean suficientemente el flujo sanguíneo, privando así de oxígeno a algunos tejidos. Las consecuencias para la salud pueden ser devastadoras. Los daños en el revestimiento interno del sistema circulatorio pueden provocar coágulos sanguíneos dolorosos y peligrosos, y accidentes cerebrovasculares, así como graves daños orgánicos y los pacientes suelen morir al menos 20 años antes que en ausencia de la enfermedad [7]. En EE UU, entre los afroamericanos, esta anemia afecta aproximadamente uno de cada 365 nacidos vivos y entre los hispanoamericanos a uno de cada 16.300 [8].

En cualquier momento, en EE UU hay alrededor de 100.000 personas con anemia falciforme. Para estos pacientes, existen pocas terapias capaces de modificar la enfermedad y prolongar la vida. Medicamentos como la hidroxiurea (Droxia, Siklos) y el crizanlizumab (Adakveo) pueden reducir la frecuencia de las crisis dolorosas y prevenir complicaciones [9]. Los trasplantes de células madre hematopoyéticas (sangre) no falciformes procedentes de donantes compatibles pueden curar a algunos pacientes que padecen la enfermedad, pero no a todos.

La terapia exa-cel
La terapia exa-cel incluye un trasplante autólogo de células editadas genéticamente, lo que significa que se extraen las células madre sanguíneas de cada paciente, se editan genéticamente y se trasplantan de nuevo al paciente [10]. El proceso de tratamiento dura meses y requiere cuatro pasos principales: 1) “Movilización” de células precursoras de la sangre a partir de la médula ósea del paciente para su extracción y el aislamiento de las células madre, 2) Edición genética de las células madre ex vivo (fuera del cuerpo) con CRISPR/Cas9 para reactivar la expresión de una forma inactiva de hemoglobina (conocida como hemoglobina fetal), 3) Preparación del paciente para recibir el trasplante con altas dosis de quimioterapia y 4) Trasplante de las células de nuevo al paciente como infusión de dosis única.

La preparación del paciente para el trasplante se conoce como acondicionamiento mieloablativo [11]. Este acondicionamiento requiere semanas de hospitalización, así como quimioterapia (busulfán [Myleran]) para eliminar las células enfermas de la médula ósea y dar paso a la infusión de células recombinantes. Transfusiones de sangre y medicamentos para prevenir las convulsiones suelen formar parte del proceso de acondicionamiento. El acondicionamiento con busulfán puede afectar negativa y permanentemente la fertilidad del paciente.

Eficacia y seguridad
La FDA aprobó la terapia exa-cel en base a los datos de un ensayo multicéntrico en curso de un solo brazo. De los 44 sujetos que habían recibido el tratamiento en el momento del análisis, 31 fueron observados durante suficiente tiempo como para ser incluidos en la evaluación [12]. Todos los sujetos tenían 36 años o menos, incluyendo siete con edades comprendidas entre los 12 y los 18 años. Todos tenían mutaciones drepanocíticas confirmadas genéticamente, el 97% con, en general, el mismo genotipo común. Para poder participar en el estudio se requería haber tenido al menos dos episodios vaso-oclusivos al año durante dos años. Los sujetos del estudio tuvieron una mediana de 3,5 episodios vaso-oclusivos al año y una mediana de dos hospitalizaciones al año relacionadas con estos episodios.

Se dió seguimiento a los 31 sujetos durante una mediana de 19 meses (intervalo: de 1 a 48 meses) a partir del momento en que se hizo el trasplante de células madre [13]. No se observó ningún caso de fracaso o rechazo del injerto. El resultado primario fue un período de 12 meses sin episodios vaso-oclusivos graves en el transcurso de 24 meses. Las hospitalizaciones fueron un resultado secundario. Veintinueve (94%) de los sujetos tuvieron periodos de 12 meses libres de vaso-oclusión, con una mediana de duración de dichos periodos libres de crisis de 22 meses. Un paciente experimentó una hospitalización de cinco días después de 23 meses.

La seguridad del tratamiento se evaluó en los 44 sujetos [14]. Casi la mitad (45%) de ellos experimentaron reacciones adversas graves durante la fase de acondicionamiento. Las reacciones graves más comunes incluyeron colelitiasis (cálculos biliares), neumonía, dolor abdominal, estreñimiento, pirexia (fiebre), dolor torácico no cardíaco y sepsis. Un sujeto falleció por infección por covid-19 y posterior insuficiencia respiratoria.

Una de las principales preocupaciones de este tratamiento CRISPR/Cas9 -y de cualquier tratamiento de edición genética- son los cambios “fuera del objetivo” en los genes del paciente que tienen consecuencias no deseadas. En octubre de 2023, la FDA organizó una reunión de un comité asesor sobre la edición de genes fuera del objetivo en el caso específico de exa-cel [15]. Tras escuchar el testimonio de los científicos de la FDA, de otros expertos y del fabricante de exa-cel, el comité asesor concluyó que el fabricante había proporcionado pruebas exhaustivas que descartaban cualquier efecto nocivo generalizado y agudo de la edición fuera del objetivo [16]. El Grupo de Investigación en Salud de Public Citizen testificó que se necesitan más estudios para determinar si la edición de genes fuera del objetivo es una preocupación a corto o largo plazo para los pacientes que reciben la terapia exa-cel. Nuestro testimonio hizo énfasis en que los datos de los ensayos celulares revisados por la FDA se limitaban a nueve sujetos, de los cuales sólo tres padecían anemia falciforme [17].

Qué hacer
Si padece una enfermedad de células falciformes confirmada genéticamente, tiene crisis vaso-oclusivas recurrentes que responden mal a otras terapias y tiene 12 años o más, comente sus opciones de tratamiento con sus médicos. Las terapias génicas celulares para la anemia falciforme son nuevas y se desconoce su eficacia y seguridad a largo plazo. Aún no se ha determinado si las terapias génicas son un “avance” terapéutico inusual que ofrezca un beneficio terapéutico documentado frente a terapias más antiguas y probadas. Esta es la razón por la que el Grupo de Investigación en Salud de Public Citizen recomienda que muchos de los nuevos fármacos que revisamos no se utilicen durante al menos siete años después de la fecha de aprobación de la FDA.