Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
En monoterapia – En 2020: Se reserva la valoración
En 2023: Ofrece una ventaja
En un ensayo clínico controlado con placebo que incluyó a 391 pacientes con cáncer de ovario con mutación BRCA positiva que estaba en remisión tras recibir quimioterapia de primera línea basada en platino, el tratamiento de “mantenimiento” con olaparib alargó varios años la mediana del intervalo antes de la exposición a otro antineoplásico (y a sus efectos adversos). Es probable que también haya alargado la supervivencia en varios meses —otros ensayos clínicos llegaron a la misma conclusión—, pero a costa de una exposición prolongada a los efectos adversos graves del olaparib. En contraste, añadir olaparib al bevacizumab —un medicamento que no tiene un beneficio demostrado como tratamiento de “mantenimiento” para el cáncer de ovario— no sirve para justificar el uso de bevacizumab para tratar este problema, pero dados los efectos adversos, en ocasiones graves, de estos medicamentos disminuye la calidad de vida de las pacientes.
LYNPARZA – olaparib en comprimidos
AstraZeneca
En la UE, el olaparib está autorizado para muchas indicaciones, incluyendo el tratamiento de “mantenimiento” (durante dos años o más) de las mujeres con cáncer de ovario con una mutación del gen BRCA 1 o 2, y que están en remisión completa o tras la quimioterapia de primera línea que incluyó a un compuesto de platino [1]. También está autorizado como tratamiento de “mantenimiento” en combinación con bevacizumab, tras la quimioterapia de primera línea que incluyó un compuesto de platino + bevacizumab, cuando las células tumorales tengan un gen BRCA1/2 mutado o exista “inestabilidad genómica” (otro tipo de anomalía cromosómica). El bevacizumab, un anticuerpo que inhibe la angiogénesis, no ha demostrado aportar un beneficio clínico cuando se lo añade a la quimioterapia y se lo continúa como tratamiento de mantenimiento, pero sí tiene muchos efectos adversos graves [2].
Para cada una de estas indicaciones, la evaluación inicial por la que recibió el permiso de comercialización se basó en un único ensayo clínico aleatorizado y de doble ciego, con un análisis preliminar que no mostró una reducción de la mortalidad tras una mediana de seguimiento de aproximadamente 40 meses. En el ensayo clínico controlado con placebo que evaluó al olaparib en monoterapia, aumentó varios años la mediana del intervalo hasta la exposición a otro antineoplásico (y a sus efectos adversos). En el ensayo clínico en el que se añadió olaparib al bevacizumab, alargó la mediana del intervalo hasta la progresión del cáncer en 15 meses [1,2]. Los resultados a largo plazo de ambos estudios estuvieron disponibles a mediados de 2023 [3,4].
En monoterapia: es muy probable que la supervivencia sea más larga, según un análisis preliminar que no estaba planeado en el protocolo. El ensayo clínico Solo 1, que comparó al olaparib en monoterapia con un placebo, incluyó a 391 pacientes. Según el protocolo del estudio, la mortalidad por todas las causas era un criterio secundario de valoración, y el análisis estadístico “final” se realizaría una vez que el 60% de las participantes hubieran muerto: se predijo que esta condición se alcanzaría a finales de 2023 [3,5]. Sin embargo, durante el transcurso del ensayo clínico, la empresa farmacéutica notó que la mortalidad general era más baja de lo esperado, y decidieron modificar el protocolo para incluir un análisis estadístico adicional de los datos de la mortalidad recopilados hasta marzo de 2022, después de una mediana de seguimiento de 88 meses. En ese momento, la mediana de la duración del tratamiento con olaparib era de aproximadamente 25 meses, frente a 14 meses con el placebo [3].
En el artículo en el que se informaron estos datos, la empresa declaró explícitamente que la modificación del protocolo no había sido planeada, por lo que el nivel de significancia estadística de este análisis se tuvo que fijar en p<0,0001 [3]. El 32% de las pacientes en el grupo olaparib había muerto, frente al 50% en el grupo placebo. La diferencia en la mortalidad entre los grupos fue aparente después de una mediana de seguimiento de cinco años. La mediana de la supervivencia en el grupo olaparib no se pudo calcular porque la tasa de la mortalidad estaba muy por debajo del 50% en el momento de hacer el análisis, pero fue de 75 meses en el grupo placebo. La diferencia entre los grupos no es estadísticamente significativa según el nivel de significancia que se estableció para este análisis (p=0,0004) [3].
En combinación con bevacizumab: un control que se debe evitar. El ensayo clínico Paola-1, que comparó al olaparib + bevacizumab con un placebo + bevacizumab, incluyó a 806 pacientes. El 30% tenía una mutación en el gen BRCA1/2, una característica que se tomó en cuenta antes de la aleatorización (un factor de estratificación). La “inestabilidad genómica” se detectó en aproximadamente la mitad de las pacientes del ensayo clínico. El bevacizumab fue una elección cuestionable como control para la etapa de mantenimiento, dado que su eficacia no se ha demostrado [2,4].
En el análisis final, planeado en el protocolo y ejecutado cuando se había dado seguimiento a la mitad de las pacientes durante al menos cinco años, se observó una tasa de mortalidad de aproximadamente un 56% y una mediana de la supervivencia de aproximadamente 54 meses en ambos grupos. El artículo que informó estos datos incluye los resultados de los subgrupos de pacientes, pero, como no se detectó una diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia durante el análisis de la población total del ensayo clínico, carecen de valor como evidencia. Además, en el protocolo no se indicó ningún valor límite de p para la significancia estadística en los análisis de subgrupo, ya que fueron meramente “exploratorios”. En las pacientes con una mutación BRCA1/2, la mediana de la supervivencia fue de 75 meses en el grupo olaparib + bevacizumab, frente a 67 meses en el grupo control. Los resultados de las pacientes con “inestabilidad genómica” —un factor que no se tomó en cuenta antes de la aleatorización— también carecen de valor como evidencia [4].
No hay nuevas señales de seguridad. Los efectos adversos del olaparib incluyen los mismos de todos los citotóxicos [1,3,6]. En el ensayo clínico que lo evaluó como monoterapia, el 21% de las pacientes en el grupo olaparib experimentó al menos un evento adverso grave, frente al 14% en el grupo placebo. El más frecuente fue la anemia grave: se observó en el 7% de las pacientes en el grupo olaparib frente a ninguno en el grupo placebo. Se notificó leucemia mieloide o síndrome mielodisplásico en el 1,5% frente al 0,8% de las pacientes, respectivamente. No se informaron efectos adversos que previamente fueran desconocidos [3].
En el ensayo clínico del olaparib + bevacizumab, 9 pacientes (1,7%) en el grupo olaparib + bevacizumab presentaron leucemia mieloide aguda o síndrome mielodisplásico, frente a 6 pacientes (2,2%) en el grupo control. El 4,1% frente al 3% de las pacientes padeció otro cáncer. Se notificaron trastornos pulmonares inflamatorios en 7 pacientes (1,3%) en el grupo olaparib + bevacizumab, frente a 2 pacientes (0,7%) en el grupo control [4].
El olaparib es metabolizado por las isoenzimas CYP3A4 y CYP3A5 del citocromo P450. También es un inhibidor e inductor de algunas isoenzimas, e inhibe varios transportadores. Por lo tanto, es posible que ocurran muchas interacciones farmacológicas [6].
En la práctica, solo la monoterapia aporta un beneficio clínico. La evaluación del olaparib en monoterapia en pacientes en remisión tras la quimioterapia de primera línea basada en platino mostró una mortalidad inferior a la del grupo placebo. Aunque este resultado no es estadísticamente significativo, coincide con otros datos que indican que la supervivencia es más larga con el olaparib como tratamiento de mantenimiento para el cáncer de ovario: en un ensayo clínico la mediana de la supervivencia aumentó en alrededor de un año después de dos o más líneas de tratamiento [2]; y en los resultados del ensayo clínico Paola-1 obtenidos en el subgrupo de pacientes con una mutación BRCA1/2. Es improbable que la coherencia de estos resultados se deba únicamente a la casualidad: sugieren que este aumento de la supervivencia se debe atribuir al uso de olaparib. A mediados de 2023, parece razonable ofrecer este medicamento a las pacientes que parecen capaces de tolerar los efectos adversos, que en ocasiones son graves, y a los que se expondrán durante todo el tratamiento.
Revisión de la literatura hasta el 28 de julio de 2023
En respuesta a nuestra solicitud de información, AstraZeneca nos envió varios documentos publicados.
Opinión de los editores de Prescrire (EDITORS’ OPINION)
Prescrire International,2024; 33 (256): 38
Datos nuevos
En ocasiones, los datos que respaldan el permiso de comercialización de un medicamento son preliminares, escasos o están incompletos. En algunos casos, los únicos datos disponibles son los resultados de un ensayo clínico no comparativo, o los resultados preliminares de un único ensayo clínico comparativo cuyos resultados “finales” se esperan en el futuro. Por lo tanto, el balance riesgo-beneficio de un medicamento se debe reevaluar periódicamente.
Al reevaluar el olaparib, tomamos en cuenta datos nuevos a largo plazo para reevaluar su balance riesgo-beneficio en monoterapia como tratamiento de “mantenimiento” para algunos cánceres de ovario en remisión después del tratamiento de primera línea. Los resultados disponibles a mediados de 2023, tras un seguimiento de siete años, muestran un aumento de la supervivencia con el olaparib: esto no se conocía la primera vez que se le otorgó el permiso de comercialización en base a los datos del seguimiento de tres años. Como resultado, ahora se puede considerar que su balance riesgo-beneficio para tratar este problema es favorable.
Otro ejemplo de esto son los inhibidores de la Janus quinasa que se usan para tratar algunas enfermedades inflamatorias crónicas. Desde que se empezaron a comercializar, se ha observado una incidencia mayor de muerte y de efectos adversos graves que con los inhibidores del FNT (factor de necrosis tumoral) alfa: ahora, su balance riesgo-beneficio está más cerca de ser desfavorable (Prescrire Int n° 248) .
El balance riesgo-beneficio de un medicamento puede cambiar con el tiempo. Tras un seguimiento más largo, la nueva evidencia puede inclinar la balanza hacia uno u otro lado. Por eso es importante hacer una búsqueda activa de nuevos datos, tanto sobre la eficacia como sobre los efectos adversos. Esto es lo que hace Prescrire para ayudar a mejorar la atención al paciente.