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Retiros del mercado y prohibiciones

BACITRACINA, FUSAFUNGINA, GRAMICIDINA, TIROTRICINA: PRODUCTOS DE ADMINISTRACIÓN LOCAL RETIRADOS. FRANCIA (Bacitracin, Fusafungine, Gramicidin, Tyrothricin Locally administered products withdrawn France)

CARDIONATO (ENALAPRIL, MALEATO): SE PROHIBIÓ SU VENTA POR FALTA DE EFICACIA. BRASIL
Editado de: Fabrício Freire Gomes, En San Pablo se prohibió la venta del antihipertensivo Cardionato. Folha de São Paulo (Brasil), 6 de octubre de 2005

INHIBIDORES SELECTIVOS COX-2: SUSPENSIÓN EN VENEZUELA
Prensa Ministerio de Salud y Desarrollo Social (MSDS) de Venezuela

PEMOLINA: RETIRO DEL MERCADO EN EE.UU.
Traducido y editado por Martín Cañás

TIORIDAZINA: YA NO SE VENDE EN CANADÁ (Thioridazine Sale discontinued in Canada)
Traducido y editado por Martín Cañás

VACUNA SÉXTUPLE (HEXAVAC): SUSPENDIDA. PREOCUPA SU SEGURIDAD A LARGO PLAZO CONTRA HEPATITIS B. EUROPA. ARGENTINA
Traducido y editado por Martín Cañás

ANÁLISIS COMPARATIVO DE LAS RETIRADAS DEL MERCADO DE MEDICAMENTOS POR PROBLEMAS DE SEGURIDAD EN EL REINO UNIDO Y EN EE.UU. (1971-1992): SUGERENCIAS PARA LA REGULACIÓN Y LA POLÍTICA (A comparative analysis of drug safety withdrawals in the UK and the US (1971-1992): Implications for current regulatory thinking and policy)
Abraham J, Davis C
Social Science and Medicine 2005;61:881-892
Traducido por Núria Homedes

APROBACIÓN PRECIPITADA, MÁS PRODUCTOS RETIRADOS (Hasty approval, more withdrawals)
Rev. Prescrire 2005;25(261):351
Traducido por Víctor Arellano (Angelav Traducciones)

Cambios en la rotulación

CETUXIMAB: RECOMENDACIONES PARA LA VIGILANCIA DE LOS ELECTRÓLITOS. EE.UU. (Cetuximab. Recommendations for electrolyte monitoring USA)
WHO Pharm News 2005;4
Traducido por Martín Cañás

FENTANILO SISTEMA TRANSDÉRMICO: ACTUALIZACIÓN DEL ETIQUETADO PARA SU USO SEGURO Y APROPIADO. CANADÁ (Fentanyl transdermal system Labels updated for safe and appropriate use Canada)
WHO Pharm News 2005;4
Traducido por Martín Cañás

MEDROXIPROGESTERONA: PÉRDIDA DE LA DENSIDAD MINERAL ÓSEA. CANADÁ
Traducido y editado por Martín Cañás

MELOXICAM: INDICADO EN ARTRITIS REUMATOIDE JUVENIL, ACTUALIZACIÓN DEL ETIQUETADO. EE.UU. (Meloxicam Juvenile rheumatoid arthritis indication: label updated USA)
WHO Pharm News 2005;4
Traducido por Martín Cañás

NABUMETONA: REFUERZO EN EL ETIQUETADO CON RELACIÓN A LOS EFECTOS RENALES. EE.UU. (Nabumetone Stronger labelling for renal effects USA)
WHO Pharm News 2005;4
Traducido por Martín Cañás

SALMETEROL (SEREVENT), SALMETEROL CON FLUTICASONA (ADVAIR) Y FORMOTEROL (FORADIL): MEDICAMENTOS CONTRA EL ASMA QUE PUEDEN PROVOCAR UNA CRISIS ASMÁTICA (Asthma medicines that can cause asthma attacks: Do not use Serevent, Advair or Foradil)
Worst Pills Best Pill 2005;11(9):65-67
Traducido y editado por Núria Homedes

Reacciones adversas e interacciones

ATOMOXETINA: RIESGO DE PENSAMIENTOS SUICIDAS. EE.UU., REINO UNIDO (Atomoxetine Risk of suicidal thoughts UK, USA)
WHO Pharm News 2005;4
Traducido por Martín Cañás

BISFOSFONATOS DE ADMINISTRACIÓN PARENTERAL Y OSTEONECROSIS DEL MAXILAR. ESPAÑA
Nota informativa 2005/17 de la AEMPS.
Disponible en: www.agemed.es/documentos/notasPrensa/csmh/2005/pdf/NI_2005-17.pdf

CODEÍNA E HIDROCODEÍNA: ACATISIA CON EL USO A LARGO PLAZO. REINO UNIDO (Codeine & hydrocodeine Akathisia with longterm use UK)
Traducido por Martín Cañás

DULOXETINA: NOTIFICACIONES DE EFECTOS ADVERSOS HEPÁTICOS. EE.UU. (Duloxetine Reports of adverse hepatic effects USA)
WHO Pharm News 2005; 4
Traducido por Martín Cañás

ESTATINAS: PÉRDIDA DE LA MEMORIA. CANADÁ (Statins and memory loss)
Trottier M (Health Canada)
Can Adv Reac News 2005;15(4)
Traducido por Martín Cañás

HIDROMORFANO: COINGESTIÓN CON ALCOHOL, EFECTOS PERJUDICIALES. CANADÁ
Traducido y editado por Martín Cañás

LINDANE: TÓXICO PARA EL TRATAMIENTO DE LOS PIOJOS Y SARNA (More dangers from a toxic lice treatmnet: do not use Lindane for lice or scabies)
Worst Pills Best Pill 2005;11(10):77-78
Traducido y editado por Núria Homedes

MEDICINAS AYURVÉDICAS: ALGUNAS CONTIENEN NIVELES ALTOS DE METALES PESADOS. PRESENTACIÓN DE UN CASO. CANADÁ
Traducido y editado por Martín Cañás

TRASTUZUMAB: CUANDO SE AÑADE A LA QUIMIOTERAPIA AUMENTA LA TOXICIDAD. EE.UU. (Trastuzumab Addition to chemotherapy increases toxicity USA)
WHO Pharm News 2005;4
Traducido y editado por Martín Cañás

Precauciones

AINES NO SELECTIVOS: SIN CAMBIOS EN LAS ACTUALES PRÁCTICAS DE PRESCRIPCIÓN. EUROPA (Non-selective NSAIDs. No changes to current prescribing practice. Europe)
WHO Pharm News 2005;4
Traducido por Martín Cañás

ALCALOIDES DE LA VINCA: INFORME DE ADMINISTRACIÓN INTRATECAL. FRANCIA (Vinca alkaloids. Intrathecal administration reported. France)
WHO Pharm News 2005;4
Traducido por Martín Cañás

BACLOFENO INTRATECAL (LIORESAL): SOSPECHA DE REACCIONES ADVERSAS ASOCIADAS A UN SISTEMA DE BOMBA IMPLANTABLE (Intrathecal baclofen (Lioresal): suspected adverse incidents associated with implantable drug pump system)
Gaffen A et al.
Can Adv Reac News 2005;15(4)
Traducido por Martín Cañás

DONEPEZIL (ARICEPT), RIVASTIGMINA (EXELON), Y GALANTAMINA (REMYNIL): MÁS RAZONES PARA NO UTILIZAR MEDICAMENTOS CONTRA EL ALZHEIMER QUE SON INEFECTIVOS (More reasons not to take ineffective Alzheimer’s drugs: Do not use Donezepil (Aricept), Rivastigmina (Exelon), o Galantamina (Reminyl))
Worst Pills Best Pill 2005;11(10):79
Traducido y editado por Núria Homedes

FLUORESCEÍNA: RECOMENDACIONES PARA SU USO SEGURO. FRANCIA (Fluorescein Recommendations for safe use. France)
WHO Pharm News 2005;3:9
Traducido por Martín Cañás

ISOTRETINOÍNA: REFUERZO DEL PROGRAMA DE MANEJO DE RIESGOS. EE.UU. (Isotretinoin Strengthened risk management programme USA)
WHO Pharm News 2005;4
Traducido por Martín Cañás

LEFLUNOMIDA EN EL REUMATISMO PSORIÁSICO: DEMASIADOS RIESGOS, POCA EFICACIA (Leflunomida in psoriatic rheumatism: too many risks, too little efficacy)
Rev Prescrire 2005;25(260):254-258
Traducido por Núria Homedes

MELAGAT¨RÁN Y XIMELAGATRÁN: NO SIMPLIFICAN LA TERAPIA ANTICOAGULANTE (Melagatrán y ximelagatrán: no real simplification of anticoagulant therapy)
Rev Prescrire 2004;24(256):811-817
Traducido por Núria Homedes

OLANZAPINA PARA LA PREVENCIÓN DEL TRASTORNO BIPOLAR: ENSAYOS NO CONVINCENTES (Olanzapine: prevention of bipolar disorder: unconvincing trials)
Rev Prescrire 2005;25(261):333-336
Traducido por Núria Homedes

PARACETAMOL: SOBREDOSIS NO INTENCIONAL. AUSTRALIA (Inadvertent paracetamol overdose)
Austr Adv Drug Reac Bul 2005;24(5)
Traducido por Martín Cañás

PAROXETINA: RIESGOS POTENCIALES DURANTE EL EMBARAZO. EE.UU (Potential risk in pregnancy USA)
WHO Pharm News 2005;4
Traducido por Martín Cañás

VERALIPRIDA (AGREAL): NORMAS EN SÍNDROMES DE RETIRADA. ESPAÑA

INFORMACIÓN OFICIAL DE MEDICAMENTOS: INCOMPLETA Y DIFERENTE (Drugs: incomplete and inconsistent “official” information)
Revue Prescrire 2005;25(263):537-538
Traducido y editado por Núria Homedes

POR FAVOR NOTIFIQUE LAS REACCIONES ADVERSAS PEDIÁTRICAS. AUSTRALIA (Please report paediatric adverse reactions*)
Austr Adv Drug Reac Bul 2005;24(5)
Traducido por Martín Cañás

TODAVÍA DEMASIADAS MEZCLAS DE ANALGÉSICOS (Still too many analgesic mixtures)
Rev Prescrire 2004;24(256):827
Traducido por Núria Homedes

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Retiros del mercado y prohibiciones

La Agencia reguladora de Medicamentos Francesa, AFSSAPS por sus siglas en francés, ordenó el retiro del mercado de los preparados de antibióticos para uso local (nasal o faríngeo) que contengan bacitracina, fusafungina, gramicidina, tirotricina, debido a su falta de eficacia terapéutica. Esta medida entró en vigencia el 30 de septiembre de 2005 y, según la agencia, ayudará a prevenir la emergencia de cepas resistentes.

Dos años atrás, la agencia francesa ordenó el retiro de otros 3 antibióticos: framicetina, neomicina y sulfasuccinamida por razones similares. Estas acciones son consistentes con la revisión recientemente terminada por la AFSSAPS sobre los antibióticos tópicos. Esta revisión forma parte de un programa de ámbito nacional y europeo destinado a promover el uso apropiado de los medicamentos.

Referencia:
Letter to prescribers. AFSSAPS, 19 July 2005 (recherche.sante.gouv.fr)

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La Vigilancia Sanitaria de San Pablo prohibió temporalmente la comercialización del Cardionato en todas sus dosis (2,5 mg, 5 mg, 10 mg y 20 mg). Este medicamento lo produce Laboris Farmacéutica Ltda., y está indicado en el tratamiento de la hipertensión arterial. La medida será publicada en el “Diario Oficial”, del Estado.

La prohibición se produjo cuando la Secretaría de Salud de Ribeirão Preto lanzó el alerta al haber recibido reclamos de que el Cardionato no estaba controlando la hipertensión y sí estaba provocando efectos colaterales, como dolor de cabeza.

En Ribeirão, donde 10,000 pacientes de la red pública habían recibido tratamiento con Cardionato desde el mes de julio, se retiró el Cardionato de los centros de salud el 5 de octubre. Según el Secretario municipal de Salud de Ribeirão, José Sebastião dos Santos, los comprimidos, que contienen el maleato de enalapril como principio activo, se enviaron al Instituto Adolfo Lutz, de San Pablo, donde se les hará un análisis farmacológico. El informe será terminado en 60 días.

“Es una medida de precaución, ya que las notificaciones de que el medicamento no estaba funcionando vinieron de unidades de salud diferentes. Los pacientes no deben preocuparse. El cambio por un medicamento similar será realizado inmediatamente”, afirmó.

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INHIBIDORES SELECTIVOS COX-2: SUSPENSIÓN EN VENEZUELA
Prensa Ministerio de Salud y Desarrollo Social (MSDS) de Venezuela

El MSDS de Venezuela, por intermedio de la Dirección General de Salud Ambiental y Contraloría Sanitaria, emitió un comunicado oficial en el que se informa sobre la decisión de suspender en todo el Territorio Nacional la comercialización de medicamentos que contengan celecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib y lumiracoxib (cabe destacar que en el 2004 se había tomado la medida de suspender los productos con rofecoxib).

El Ministerio de Salud, conociendo la recomendación de la Junta Revisora de Productos Farmacéuticos -Oficio No. JRPF-051948, Sesión Extraordinaria Nº 49, Acta Nº 8826, de fecha 06/06/2005-, y los resultados de estudios clínicos de publicación reciente que indican que los inhibidores de la Cox-2 comprometen la seguridad de los pacientes al provocar efectos adversos severos, principalmente cardiovasculares, ha decidido:

1. Suspender inmediatamente la fabricación, importación y comercialización en todo el Territorio Nacional de los productos farmacéuticos registrados que contengan como principio activo algún inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 (celecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib y lumiracoxib) en todas sus formas farmacéuticas y presentaciones, hasta disponer de nuevas evidencias que permitan re-evaluar el balance riesgo/beneficio de dichos productos.

2. Suspender la realización de todos los protocolos clínicos en el Territorio Nacional que involucren el uso de inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 (celecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib y lumiracoxib).

3. Informar de tales medidas a los profesionales de la salud, al público en general, a la prensa, a la industria farmacéutica y a los organismos sanitarios nacionales e internacionales.

4. Recomendar a los pacientes sometidos a tratamiento con productos que contengan alguno de los principios activos antes mencionados, que deben comunicarse con sus prescriptores a fin de evaluar su reemplazo por otras alternativas terapéuticas.

Dada la existencia en nuestro mercado de alternativas y productos igualmente efectivos, con un perfil de seguridad ampliamente conocido, y considerando las características propias de nuestro medio, el Ministerio de Salud acordó la presente decisión.

[N.E.: Varias agencias reguladoras han tomado medidas con respecto a los inhibidores selectivos de la COX-2; ver la nota “Inhibidores selectivos de la COX-2: suspensión de valdecoxib y advertencias de uso para el resto. Unión Europea y Canadá”, en la Sección Advierten apartado Retiros del mercado y prohibiciones del Boletín Fármacos 8(4) y la nota “Retiro del rofecoxib (Vioxx)”, en la Sección Reportes Breves del Boletín Fármacos 7(5). También se recomienda ver “Las secuelas del rofecoxib” en la Sección Investigaciones del Boletín Fármacos 8(2) y la nota “En EE.UU. arrancan los juicios a Vioxx”, en la Sección Ética y Derecho del Boletín Fármacos 8(4)].

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PEMOLINA: RETIRO DEL MERCADO EN EE.UU.
Traducido y editado por Martín Cañás

La FDA al concluir que el riesgo global de hepatotoxicidad por pemolina supera a los beneficios potenciales decidió retirarla del mercado estadounidense, incluyendo al Cylert, de Abbott, y los demás preparados genéricos.

El pasado mes de mayo el laboratorio Abbott decidió que iba a suspender la venta y comercialización de este producto.

La pemolina es un estimulante del sistema nerviosos central y en EE.UU. estaba aprobado como medicamento de segunda línea en el tratamiento del trastorno de déficit de atención hiperactividad (ADHD, por sus siglas en inglés).

La FDA ha recibido 13 notificaciones de insuficiencia hepática que precisaron transplante hepático o produjeron la muerte, usualmente dentro de las 4 semanas del comienzo de los signos y síntomas de la insuficiencia hepática. Aunque el número absoluto de casos notificados de insuficiencia hepática con pemolina no es grande, la tasa de notificación de esta patología en pacientes tratados con pemolina es de 10 a 25 veces mayor que la tasa para la población general.

En el año 1999 se añadió una advertencia de caja negra y se restringió el uso de la pemolina, y desde entonces se ha detectado una disminución del consumo. En este momento el consumo de pemolina no representa más que el 20% de lo que se consumía antes de agregar la advertencia.

Aún así la FDA considera que el riesgo es demasiado elevado (se ha notificado un caso de insuficiencia hepática desde 1999) y ante la disponibilidad de otros tratamientos para ADHD, concluye que los riesgos hepatotoxicidad sobrepasan a los beneficios.

Es por ello que se recomienda a los profesionales de salud que no prescriban pemolina, y les cambien el tratamiento a sus pacientes. Los productos permanecerán en venta hasta que se agote el stock.

Referencias:
“Alert for Healthcare Professionals. Pemoline Tablets and Chewable Tablets (marketed as Cylert). FDA ALERT (10/2005): Liver Injury Risk and Market Withdrawal.” Disponible en: www.fda.gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/pemolineHCP.htm

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TIORIDAZINA: YA NO SE VENDE EN CANADÁ (Thioridazine Sale discontinued in Canada)
Traducido y editado por Martín Cañás

El preparado innovador de tioridazina (Novartis’ Mellaril) fue retirado voluntariamente del mercado canadiense en Julio de 2001 debido a preocupaciones de seguridad, pero muchos otros productos genéricos de tioridazina seguían en el mercado de Canadá [1]. En enero de este año se anunció que el producto innovador sería retirado mundialmente el 30 de junio de 2005 [2].

De acuerdo a información proporcionada por Health Canada, se dejo de vender tioridazina el 30 de septiembre de 2005 debido a la falta de información de seguridad convincente que apoye su uso continuo seguro como antipsicótico. La Agencia señala que la tioridazina se asocia con prolongación del intervalo QT que predispone a arritmias cardíacas potencialmente fatales, incluyendo muerte súbita y torsade de pointes. La Agencia informa que recibió 3 notificaciones de muerte posiblemente relacionadas con tioridazina entre los años 2000 y 2005.

Health Canada aconseja [2]:
– A los pacientes que usan tioridazina y que no deben discontinuar el tratamiento que acudan a su médico para que les proporcione un tratamiento alternativo;
– A los profesionales de la salud les solicita que prescriban a sus pacientes un tratamiento alternativo lo antes posible; que individualicen el cambio para cada paciente, y que reduzcan gradualmente la dosificación de tioridazina en un período de varias semanas para prevenir el rebote colinérgico y la recurrencia de los síntomas de la condición subyacente;
– A los prescriptores que vigilen a sus pacientes cuando les den medicamentos antipsicóticos alternativos por si ocurriera algún evento importante incluyendo interacciones farmacocinéticas, síntomas de rebote, cuadros extrapiramidales (en particular trastornos involuntarios del movimiento) y arritmias cardíacas asociadas con prolongación del Q.

Health Canada señala que se permitirá a las farmacias continuar con la dispensación de las los abastecimientos sobrantes de tioridazina después del 30 de septiembre de 2005 para permitir a los pacientes que cambien a otra medicación antipsicótica. La tioridazina también estará disponible a través del Programa Especial de Acceso para pacientes que no puedan ser correctamente manejados con tratamientos alternativos.

Referencias:
1. Advisories/Warnings. Health Canada, 8 September 2005 (www.hc-sc.gc.ca)
en WHO Pharm News 2005; 4
2. Tioridazina: retiro mundial de Melleril. Boletín Fármacos 2005; 8(2)
3. ‘Dear Health-care Professional’ letter from Health Canada, 31 August 2005 (www.hc-sc.gc.ca).

[N.E.: Para más información sobre este tema ver la nota “Tioridazina: retiro mundial de Melleril” en la Sección Advierten apartado Retiros del mercado y prohibiciones del Boletín Fármacos 8(2)]

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VACUNA SÉXTUPLE (HEXAVAC): SUSPENDIDA. PREOCUPA SU SEGURIDAD A LARGO PLAZO CONTRA HEPATITIS B. EUROPA. ARGENTINA
Traducido y editado por Martín Cañás

La Agencia Europea del Medicamento (EMEA por sus siglas en inglés) recomendó la suspensión de la autorización de comercialización del Hexavac [1]. Esta es una medida preventiva que responde a la duda sobre su efecto protector contra la hepatitis B a largo plazo; la duda surgió al identificarse una disminución de la inmunogenicidad del componente de la hepatitis B en la vacuna.

Hexavac es una vacuna para infantes y niños contra difteria, tétanos, tosferina (pertussis), virus de la hepatitis B, polio y Hemophilus influenzae tipo b. No hay dudas sobre su efecto protector contra difteria, tétanos, tos ferina, polio y Hemophilus influenzae tipo b. Se ha solicitado a Sanofi Pasteur MSD, el poseedor de la autorización para su comercialización, que diseñe un programa de vigilancia específica para determinar si los infantes y niños ya vacunados con Hexavac, necesitarían ser revacunados en una etapa posterior, para asegurar su protección a largo plazo contra la hepatitis B [1].

Las agencias reguladoras de España (AGEMED) y de Argentina (ANMAT) dieron a conocer información similar [2,3].

Referencias:
1. Press release. European Medicines Agency recommends suspension of Hexavac . European Medicines Agency, 15 Sep 2005. Disponible en: www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pr/29736905en.pdf. en WHO Pharm News 2005; 4.
2. Disposición 5341/2005 – ANMAT – Suspéndese precautoriamente la comercialización de la vacuna Hexavac, certificado Nº 49.702, del laboratorio Aventis Pasteur S.A., medida recomendada por la Agencia Europea de Medicamentos por medio de su Comité Científico. B.O. 27/09/05. Disponible en:
www.femeba.org.ar/fundacion/quienessomos/Novedades/disposicion_anmat_5341_2005.pdf
3. Suspensión cautelar de la autorización de comercialización de Hexavac®. (Vacuna Hexavalente). Nota informativa 2005/16 de la AEMPS. Disponible en:
www.agemed.es/documentos/notasPrensa/csmh/2005/cont_hexavac.htm

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[N.E.: se puede consultar el contenido de este artículo en la Sección Regulación y Políticas de esta edición del Boletín Fármacos]

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APROBACIÓN PRECIPITADA, MÁS PRODUCTOS RETIRADOS (Hasty approval, more withdrawals)
Rev. Prescrire 2005;25(261):351
Traducido por Víctor Arellano (Angelav Traducciones)

[N.E.: se puede consultar el contenido de este artículo en la Sección Regulación y Políticas de esta edición del Boletín Fármacos]

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Cambios en la rotulación

CETUXIMAB: RECOMENDACIONES PARA LA VIGILANCIA DE LOS ELECTRÓLITOS. EE.UU. (Cetuximab. Recommendations for electrolyte monitoring USA)
WHO Pharm News 2005;4
Traducido por Martín Cañás

Los laboratorios ImClone Systems Incorporated y Bristol-Myers Squibb han difundido una carta “Querido profesional de la Salud” para anunciar la modificación del etiquetado del cetuximab (Erbitux). La nueva etiqueta debe incluir recomendaciones para el monitoreo de electrólitos y períodos más largos de seguimiento tras la infusión de cetuximab, debido a que los ensayos clínicos han detectado un aumento de la incidencia de hipomagnesemia. Según la nueva etiqueta el período de observación debe ser de una hora después de la infusión y más largo en aquellos pacientes que han tenido reacciones a la infusión. Las secciones de Dosificación y Administración también se modificaron para informar a los pacientes que han padecido reacciones a la infusión que pueden requerir períodos de observación más prolongados. Las secciones de Precauciones y Reacciones Adversas incluyen recomendaciones sobre la vigilancia de los niveles de electrólitos durante y después de del tratamiento con cetuximab.

Estas recomendaciones se deben a que en los ensayos clínicos con cetuximab, solo o en combinación con quimioterapia, se ha observado un aumento de la incidencia de hipomagnesemia, comparado con el tratamiento de sostén o la quimioterapia sola. Cerca de la mitad de los pacientes que recibieron cetuximab experimentaron hipomagnesemia y en el 10 al 15% de estos casos fue severa. El tiempo de comienzo de los trastornos electrolíticos varió en un rango de días a meses después de haber iniciado el tratamiento, y el tiempo de resolución no se conoce bien.

Referencia:
‘Dear Health-care Provider’ letter from Bristol Myers Squibb Company, 13 September 2005
(www.fda.gov/medwatch/safety/2005/Erbitux_91405_dearhcp.pdf)

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En el número anterior del Boletín Fármacos se publicaba la experiencia canadiense con la utilización del sistema de fentanilo transdérmico como droga de abuso [1]. Health Canada anunció en septiembre el cambio del etiquetado del producto (Duragesic) resaltando estos datos en concordancia con una Carta “Querido Doctor” y un comunicado Público difundido por Janssen-Ortho [1,2].

El etiquetado actualizado subraya que:
– Fentanilo transdérmico (Duragesic) contiene una alta concentración de fentanilo que se ha asociado a sobredosis fatales; los consumidores deben estar alertas de los síntomas de sobredosis de fentanilo y si los notan deben buscar ayuda médica inmediata [2];
– Se han notificado casos canadienses de hipoventilación grave con amenaza de vida asociada con el uso de sistemas transdérmicos de fentanilo (Duragesic). Los prescriptores deben estar atentos y evaluar a aquellos pacientes con otras características que los ponen en mayor riesgo, tales como interacciones con fármacos, uso de alcohol y el uso de antidepresivos, fiebre, exposición a fuentes externas de calor, edad avanzada o pacientes débiles y el uso de los parches de fentanilo no acorde con la información para la prescripción [1];
– El uso de fentanilo sistema transdérmico (Duragesic) está indicado para el manejo del dolor crónico persistente, moderado a grave que no responde a otros medios, en pacientes que ya reciben opioides; no debe utilizarse en pacientes que no han recibido opioides [1], y puede utilizarse para el dolor post operatorio o a corto plazo en forma intermitente [2];
– El sistema transdérmico de fentanilo (Duragesic) no está recomendado para pacientes menores de 18 años. En Canadá se han notificado muertes en niños que utilizaban el producto [2];
– Existe un potencial para el uso inadecuado, diversión y abuso de los parches del sistema transdérmico de fentanilo (Duragesic). En Canadá se han producido casos de muerte que involucraban el mal uso o abuso [1];
– Debe aconsejarse a los pacientes que protejan al sistema transdérmico de fentanilo del mal uso o abuso, y que se aseguren su desecho apropiado y su almacenamiento seguro.

Referencias:
1. Fentanilo transdérmico (Duragesic): Abuso en adolescentes. Boletín Fármacos, septiembre 2005; 8(4).
2. ‘Dear Health-care Professional’ letter from Janssen-Ortho Inc., 13 September 2005.
3. (www.hc-sc.gc.ca).
4. Public Advisory. Health Canada, 16 September 2005 (http://www.hc-sc.gc.ca).

[N.E.: para más información ver la nota “Fentanilo transdérmico (Duragesic): Abuso en adolescentes” en la Sección Advierten apartado Precauciones del Boletín Fármacos 8(4)]

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MEDROXIPROGESTERONA: PÉRDIDA DE LA DENSIDAD MINERAL ÓSEA. CANADÁ
Traducido y editado por Martín Cañás

Como ya lo hizo la FDA [1,2] y el Comité de Seguridad de Medicamentos del Reino Unido y Pfizer Canadá [2], en noviembre del año pasado y la Agencia Reguladora de Singapur [3] el corriente año, Health Canada difundió un Aviso Público acerca de los recientes hallazgos que muestran que la medroxiprogesterona (Depo-Provera) puede causar una pérdida significativa de la densidad mineral ósea (DMO) en mujeres [4]. Se agregó una advertencia de caja negra al etiquetado del producto con dichos hallazgos.

La advertencia dice lo siguiente:
– Medroxiprogesterona (Depo-Provera) se ha asociado con pérdida de la DMO que puede no ser completamente reversible; y la pérdida de DMO es mayor cuanto más prolongado es el uso;
– Se desconoce si el uso de medroxiprogesterona (Depo-Provera) en adolescentes o en edades tempranas de la juventud disminuye la masa pico ósea y aumenta el riesgo de fracturas osteoporóticas en etapas posteriores de la vida;
– Medroxiprogesterona (Depo-Provera) debe utilizarse para el tratamiento de la endometriosis o para el control de la natalidad sólo si otros tratamientos son inaceptables o no están disponibles, y solo debe utilizarse durante el menor período de tiempo posible. Los beneficios y riesgos del tratamiento con medroxiprogesterona deben ser reevaluados periódicamente en todas las usuarias.

Referencias:
1. Medroxiprogesterona (depo-provera): no la utilice. Boletín Fármacos 2005; 8(2)
2. Medroxiprogesterona: disminución de la densidad mineral ósea a largo plazo. Reino Unido, Canadá, EE.UU. Boletín Fármacos 2005; 8(1)
3. Medroxiprogesterona: efectos sobre la densidad mineral ósea. Singapur. Boletín Fármacos 2005; 8(4)
4. Public Advisory. Health Canada, 30 June 2005 (www.hc-sc.gc.ca). en WHO Pharm News 2005; 4

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El etiquetado estadounidense del meloxicam (Mobic) se actualizó para incluir la advertencia de que los pacientes tratados con AINES tienen riesgo de sufrir acontecimientos cardiovasculares (CV) y gastrointestinales (GI), y además se añadió una indicación para la artritis reumatoide juvenil. El etiquetado modificado de meloxicam (Mobic) incluye una advertencia de caja negra que señala que los AINEs pueden aumentar el riesgo de infarto de miocardio fatal, eventos CV trombóticos y accidente cerebrovascular, y que el fármaco está contraindicado para el tratamiento del dolor perioperatorio en la cirugía de bypass coronario; también se reforzó la advertencia sobre los riesgos de eventos gastrointestinales. La sección de Indicaciones se actualizó para aconsejar a los consumidores que antes de utilizar meloxicam consideren sus riesgos y beneficios y otras opciones de tratamiento; y que en cualquier caso se utilice la dosis mínima efectiva durante el período de tiempo más corto posible. En términos parecidos se actualizó la información en la sección de Advertencias sobre el riesgo de eventos cardiovasculares, ulceración, perforación y sangrado gastrointestinal.

También se agregaron al etiquetado advertencias sobre accidente cerebrovascular, hipertensión e insuficiencia cardíaca congestiva, así como la posibilidad de padecer reacciones cutáneas con su uso. La información concerniente a la toxicidad y daño renal se trasladó de la sección de Advertencias a la sección de Precauciones.

Referencia:
Mobic adds juvenile rheumatoid arthritis indication, cardiovascular black box warnings. FDA Reports – Pink Sheet- Prescription Pharmaceuticals and Biotechnology, 22 August 2005, 67: 15, No. 34.

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NABUMETONA: REFUERZO EN EL ETIQUETADO CON RELACIÓN A LOS EFECTOS RENALES. EE.UU. (Nabumetone Stronger labelling for renal effects USA)
WHO Pharm News 2005;4
Traducido por Martín Cañás

Se actualizó el etiquetado norteamericano de nabumetona (Relafen) para enfatizar el peligro de los efectos renales del fármaco. El etiquetado actualizado de nabumetona (Relafen) incluye advertencias en las secciones de Farmacología Clínica, Dosis, y Administración; también incluye recomendaciones de dosificación (incluyendo dosis máxima de comienzo, dosis diarias, y ajuste de dosis) para pacientes con insuficiencia renal moderada o severa; e insiste en que es necesario ser precavido cuando se prescribe el medicamento a estos pacientes. En la sección de Advertencias se agregó a los corticoides orales como factores de riesgo para el sangrado gastrointestinal si se combinan con AINES. La compañía GlaxoSmithKline declaró que se encuentra esperando la aprobación de una revisión del etiquetado que incorpora las recomendaciones de la FDA para reflejar el riesgo gastrointestinal y cardiovascular asociados al uso de AINEs.

Referencia:
Relafen labelling revision includes stronger renal effects precaution. FDA Reports-Pink Sheet-Prescription Pharmaceuticals and Biotechnology, 22 August 2005, 67: 16, No. 34.

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El comité de expertos de la FDA ha aprobado unánimemente que se pongan advertencias más fuertes en tres inhaladores para el asma que se utilizan mucho: salmeterol (Serevent), salmeterol con fluticasona (Advair) y formoterol (Foradil). Estos productos son inhaladores de acción prolongada que se utilizan para mantener el asma bajo control durante períodos largos de tiempo, más que para controlar un ataque agudo de asma.

La FDA organizó una reunión del comité de expertos en enfermedades pulmonares y alergias (Pulmonary-Allergy Drugs Advisory Committee) el 13 de julio de 2005 para discutir la seguridad de estos medicamentos. El comité votó por mantener estos medicamentos en el mercado pero recomendó que se incluyeran advertencias más fuertes en las etiquetas de estos tres productos.

Estos medicamentos pertenecen a la familia de los broncodilatadores agonistas beta (no pertenecen a la misma familia que el albuterol -Proventin, Ventolin- metaproterenol -Alupent- y pirbuterol -Maxair-, que son broncodilatadores de acción rápida y se utilizan para mejorar la respiración durante la crisis de asma.

Glaxo-Smith-Kline (GSK) elabora los dos productos que contienen salmeterol. Las ventas de salmeterol en EE.UU. fueron de 2.1 millones de frascos en el 2004, por un valor de más de US$200 millones. También se vendieron 16,1 millones de frascos de Advair por un total de US$2.100 millones, durante el mismo año. El Formoterol lo produce Schering y no tenemos las cifras de ventas.

Public Citizen incluyó al salmeterol en la lista de medicamentos que no deben utilizarse el 23 de enero de 2003, después de que la FDA anunciara que un estudio en el que se había utilizado salmeterol se interrumpió prematuramente. Esta interrupción se debió a que un análisis preliminar de los resultados demostró que el medicamento se asoció a un aumento del riesgo de padecer una crisis de asma que pone en peligro la vida o de morir de otro tipo de problema relacionado con el asma.

El estudio que se paró antes de tiempo se conocía como SMART (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial) y se inició en 1996 para establecer la seguridad del salmeterol, porque preocupaba el uso continuado de los beta-agonistas de acción rápida y prolongada para el tratamiento del asma. En el momento en que se paró el estudio se habían inscrito 25.858 pacientes.

En ese momento Public Citizen le solicitó a la FDA la información disponible de SMART pero la FDA se negó a compartir la información. Como el estudio SMART se inició después de que se aprobase la comercialización del salmeterol y GSK no lo estaba haciendo para satisfacer ningún requisito de regulación, la FDA interpretó que los datos de SMART no debían someterse a las regulaciones de la ley de libertad de la información (Freedom of Information Act). La FDA consideró que esta información de seguridad era confidencial y no debía divulgarse al público.

El 14 de agosto de 2003 la FDA anunció que se había añadido una advertencia de caja negra en la etiqueta de los productos con salmeterol. Esta advertencia era para el salmeterol y para Advair. La FDA puede solicitar que se incluyan advertencias de caja negra cuando se han detectado casos de muerte atribuibles a un medicamento o cuando hay evidencia de que se podrían producir por les estudios con animales.

El epidemiólogo de la FDA, el Dr. Graham, testificó frente al Comité de Finanzas del Senado de los EE.UU. dirigido por el Senador Charles Grassley en octubre del 2004 y dijo que la seguridad del salmeterol le preocupaba a la FDA.

El 13 de julio de 2005, un día antes de la reunión del comité de expertos en enfermedades pulmonares y alergias, la FDA publicó su revisión de SMART en internet (31 meses después de que se interrumpiera el estudio). El documento se puede ver en: www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/briefing/2005-4148B1_03_00-FDA-TOC.com

El objetivo de SMART era documentar la frecuencia con que se daban casos de muerte por problemas respiratorios y de problemas respiratorios graves que podían poner en peligro la vida, tales como la necesidad de intubar o de recibir respiración asistida, en pacientes en tratamiento con salmeterol. Esto es lo que se consideró la primera medida de impacto. El estudio consistió en una consulta por paciente para evaluar su elegibilidad. Para ser elegible el paciente tenía que tener un diagnóstico clínico de asma y estar tomando medicamentos contra el asma. Durante una sola consulta clínica los pacientes fueron asignados de forma aleatoria para recibir dos inhalaciones de salmeterol o de placebo.

A las 28 semanas del estudio, 50 pacientes de los 13.176 que habían recibido salmeterol murieron o sufrieron un evento que puso en peligro su vida, mientras que el número de casos en el grupo placebo fue de 36. Esta diferencia, según el análisis de la FDA, fue estadísticamente significativa.

La advertencia de etiqueta negra que ha recomendado la FDA dice: “Datos de un estudio controlado con placebo, con una muestra grande de pacientes, que comparó la seguridad de salmeterol (Serevent en aerosol para inhalaciones) con placebo cuando se añaden al tratamiento convencional del asma demostró que había un aumento pequeño pero significativo en el número de muertes relacionadas con el asma en los pacientes tratados con salmeterol (13 muertes de 13.176 pacientes que recibieron tratamiento durante28 semanas) versus las del grupo placebo (3 de 13.179 pacientes)”.

La etiqueta de caja negra que se añadió a la etiqueta el 14 de agosto de 2003 sugería que el riesgo era mayor en pacientes afro-americanos que en caucásicos. La FDA ha propuesto eliminar esta referencia porque el riesgo de muerte por problemas relacionados con el asma entre los afro-americanos y los caucásicos que reciben tratamiento con salmeterol comparado con recibir tratamiento con placebo es muy similar.

Alertas para formoterol
El comité de expertos también dijo que la etiqueta del formoterol debería incluir advertencias más fuertes. En este momento el formoterol no tiene etiqueta de caja negra porque la evidencia de que este producto tenga problemas no es tan clara como en el caso de salmeterol y Advair.

En los tres estudios que el productor entregó a la FDA antes de obtener el permiso de comercialización se evaluaron dos dosis: 12 microgramos y 24 microgramos, ambas administradas dos veces al día. La FDA solo aprobó la comercialización de la dosis más baja porque en los adultos y niños que recibieron las dosis más altas se registraron casos de empeoramiento severo del asma. Esta preocupación fue lo suficientemente importante como para que el productor realizase un estudio de seguridad post-comercialización, estudios de fase IV, con el objetivo de estudiar la seguridad relativa de diferentes dosis. Durante este estudio no se documentó ningún fallecimiento.

La FDA concluyó que el estudio de fase IV con formoterol era demasiado pequeño para que de él se pudieran sacar conclusiones como en el estudio SMART para el salmeterol, pero los resultados eran compatibles con la decisión de no aprobar la presentación de 24 microgramos para ser administrada dos veces al día.

Los medicamentos beta-agonistas de acción prolongada para el asma no deben utilizarse como sustitutivos de los esteroides inhalados. Estos medicamentos no deben utilizarse en pacientes cuyo asma está empeorando o agudizando. El hacerlo puede poner en peligro la vida. Los agonistas beta de acción prolongada no deben utilizarse para tratar síntomas agudos de asma.

La evidencia científica existente señala que los beta-agonistas de acción prolongada son menos seguros que los de acción rápida. No hay evidencia de que los medicamentos de acción prolongada sean mejores para el paciente que los de acción rápida.

No debe dejar de tomar ningún medicamento contra el asma sin consultar con su médico. El abandono del tratamiento en forma brusca puede empeorar el control del asma.

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Reacciones adversas e interacciones

ATOMOXETINA: RIESGO DE PENSAMIENTOS SUICIDAS. EE.UU., REINO UNIDO (Atomoxetine Risk of suicidal thoughts UK, USA)
WHO Pharm News 2005;4
Traducido por Martín Cañás

La atomoxetina (Strattera), es un fármaco aprobado para el tratamiento del síndrome de déficit de atención/hiperactividad (ADHD) en pacientes pediátricos y adultos.

La Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA), del Reino Unido, publicó un comunicado de prensa con advertencias actualizadas sobre el riesgo de pensamientos suicidas con atomoxetina (Strattera). De acuerdo con el comunicado, Lilly, el fabricante de atomoxetina (Strattera) en el Reino Unido ha remitido datos que documentan un aumento del riesgo de pensamientos suicidas en niños que reciben el medicamento. La MHRA está planeando revisar los riesgos y beneficios de la atomoxetina (Strattera). Mientras tanto, la Agencia aconseja a los profesionales de salud que vigilen cuidadosamente a los pacientes buscando signos de depresión, pensamientos o conductas suicidas y los refieran a un tratamiento alternativo si es necesario. En el prospecto para el paciente se colocará una advertencia actualizada con esta información (PIL).

La Agencia Reguladora de los EE.UU., FDA, obliga a Eli Lilly a incluir una caja de advertencia y otras alertas adicionales informando sobre estos riesgos. La FDA también decidió que en el momento de entregar el medicamento se deberá distribuir una Guía de Medicación para el Paciente, la cual informará sobre los riesgos asociados a la atomoxetina y las precauciones que deben tomarse. El aumento de riesgo de pensamientos suicidas en niños fue identificado en el análisis combinado de 12 ensayos clínicos controlados con placebo (11 en ADHD y 1 en enuresis) de corto plazo (6-18 semanas).

El análisis mostró un riesgo mayor de pensamientos suicidas durante los primeros meses de tratamiento en el grupo tratado con atomoxetina. La FDA recomendó que en las cajas de advertencia se incluya la siguiente información:
– Atomoxetina (Strattera) aumenta el riesgo de pensamientos suicidas en niños y adolescentes con ADHD.
– Cualquiera que considere el uso de atomoxetina en niños o adolescentes para el tratamiento de ADHD debe ponderar el riesgo de ideación suicida y la necesidad clínica del fármaco.
– Los pacientes que comienzan el tratamiento deben ser vigilados estrechamente para identificar empeoramiento clínico, pensamiento o conducta suicida o cambios inusuales en el comportamiento.
– Debe aconsejarse a los familiares, y a otros profesionales de salud, que observen al paciente estrechamente y se comuniquen con el prescriptor si surgen cambios o conductas preocupantes.
– Un análisis similar realizado en pacientes adultos tratados con este fármaco para el ADHD o trastorno depresivo mayor (MDD) no detectó un aumento de riesgo de ideación o conducta suicida para este grupo de edad.

Referencias:
1. Press Release. The Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) 29 September 2005. (www.mhra.gov.uk/home/idcplg?IdcService=SS_GET_PAGE&useSecondary=true&ssDocName=CON2017985&ssTargetNodeId=389)
2. Public Health Advisory. United States Food and Drug Administration, 29 September 2005 (www.fda.gov/cder/drug/advisory/atomoxetine.htm).

[N.E.: También se han reportado datos de daño hepático por atomoxetina, ver la nota “Atomoxetina: riesgo de daño hepático” en la Sección Advierten del boletín fármacos 8(1)]

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La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) considera necesario comunicar a los profesionales sanitarios, especialmente a oncólogos, hematólogos, reumatólogos, cirujanos maxilo-faciales, odontólogos y estomatólogos, la nueva información de seguridad relacionada con el uso de bisfosfonatos por vía intravenosa y la aparición de casos de osteonecrosis del maxilar (ONM) en pacientes oncológicos.

Se han comunicado casos de ONM en pacientes tratados con bisfosfonatos tanto a través de los sistemas de notificación espontánea de sospechas de reacciones adversas como mediante la publicación en la literatura biomédica de casos y series de casos [1-4]. Estos casos se han asociado fundamentalmente al uso de pamidronato (Aredia, Pamidronato Mayne) y ácido zoledrónico (Zometa) en pacientes oncológicos. Los casos notificados presentan características comunes como son:

– La especificidad de la osteonecrosis por la zona del maxilar y ausencia en otras zonas (por ej. cadera o fémur).
– Los casos incluyen pacientes oncológicos con afectación ósea.
– En un elevado porcentaje de los casos existen antecedentes de procedimientos dentales (fundamentalmente extracciones dentarias) durante el tratamiento con bisfosfonatos.

Se han iniciado algunos estudios observacionales con el objetivo de conocer la incidencia de la ONM en este tipo de pacientes, y de entender el papel que pueden tener en su aparición otros factores de riesgo como son el tratamiento con quimio y radioterapia y/o corticosteroides, procesos neoplásicos, patologías concomitantes (p.ej. problemas de coagulación, anemia, infecciones y patología bucal preexistente entre otros) y otros factores asociados a la ONM.

Con esta información se han actualizado las fichas técnicas y prospectos de pamidronato y ácido zoledrónico. Se ha incluido la información de seguridad, así como recomendaciones específicas de prevención basadas en opiniones de expertos [5]. Dichas recomendaciones son esencialmente las siguientes:

Los pacientes con cáncer que vayan a comenzar un tratamiento con bifosfonatos por vía intravenosa deben:
– Antes de iniciar el tratamiento, someterse a una revisión dental.
– Mientras estén recibiendo tratamiento con bisfosfonatos por vía intravenosa, evitar intervenciones dentales invasivas, ya que si el paciente desarrolla una ONM durante el tratamiento con bisfosfonatos, la cirugía dental puede exacerbar el cuadro clínico.

En el caso de pacientes que requieran intervenciones dentales, se recomienda interrumpir el tratamiento durante un tiempo como medida de precaución, teniendo en cuenta la situación clínica individual de cada paciente.

Se puede consultar una información más detallada en los siguientes documentos:
– Fichas técnicas y prospectos actualizados de pamidronato (ficha técnica de Aredia®; prospecto de Aredia®) y ácido zoledronico (ficha técnica de Zometa®; prospecto de Zometa®).
– Recomendaciones del panel de expertos reunido en EE.UU. (Oncologic Drugs Advisory Committee Meeting- marzo de 2005)

En España también se comercializa la especialidad farmacéutica Pamidronato Mayne, cuya ficha técnica y prospecto también están siendo objeto de revisión. Una vez completada esta actualización se podrá consultar la ficha técnica y el prospecto de esta especialidad en esta nota informativa y en la página web de la AEMPS (www.agemed.es/ sistemas de información/fichas técnicas). También se incluirá información a este respecto en otros bisfofonatos comercializados con indicaciones oncológicas autorizadas.

Finalmente se recuerda a los profesionales sanitarios la importancia de consultar la ficha técnica autorizada antes de prescribir un medicamento y de notificar todas las sospechas de reacciones adversas al Centro Autonómico de Farmacovigilancia correspondiente.

Referencias:
1. Marx RE. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg 2003;61(9):1115-7.
2. Migliorati CA. Bisphosphonates and oral cavity avascular bone necrosis. J Clin Oncol 2003; 21(22): 4253-4254.
3. Bagan, J. V., Murillo, J., Jimenez, Y., Poveda, R., Milian, M. A., Sanchis, J. M., Silvestre, F. J. & Scully, C. Avascular jaw osteonecrosis in association with cancer chemotherapy: series of 10 cases. J Oral Pathol Med 2005; 34 (2):120-123.
4. Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ, Engroff SL. Related Articles, Links. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg 2004 May;62(5):527-34.
5.www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/briefing/2005-4095B2_02_12-Novartis-Zometa-App-11.pdf

[N.E.: Se recomienda ver también la nota “Pamidronato y ácido zolendrónico: osteonecrosis de mandíbula” en la Sección Advierten del Boletín Fármacos 8(1)]

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CODEÍNA E HIDROCODEÍNA: ACATISIA CON EL USO A LARGO PLAZO. REINO UNIDO (Codeine & hydrocodeine Akathisia with longterm use UK)
Traducido por Martín Cañás

La Agencia Reguladora de Medicamentos y Atención de la Salud (MHRA, por sus siglas en inglés) del Reino Unido solicitó a los fabricantes de analgésicos de venta libre que contengan codeína y dihidrocodeína que modifiquen la información en el etiquetado y en los prospectos de información para el paciente. La MHRA manifestó que estos cambios deben resaltar que el uso regular y a largo plazo de codeína puede ocasionar dependencia que puede causar acatisia e irritabilidad cuando se discontinua el fármaco. La agencia señala que la información para el paciente debe decir que si se precisa tratamiento con medicamentos de venta libre durante más de tres días tiene que consultar con su farmacéutico o médico; y debe advertir que tomar un analgésico para aliviar una cefalea puede empeorar los síntomas si se toma demasiado frecuentemente o por un período largo.

Referencia:
Media Release. Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency, 15 August 2005
(www.mhra.gov.uk).

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DULOXETINA: NOTIFICACIONES DE EFECTOS ADVERSOS HEPÁTICOS. EE.UU. (Duloxetine Reports of adverse hepatic effects USA)
WHO Pharm News 2005; 4
Traducido por Martín Cañás

Eli Lilly recibió notificaciones post comercialización de daño hepático (incluyendo hepatitis e ictericia) asociado con el uso de duloxetina (Cymbalta). Algunas de estas notificaciones indican que los pacientes con enfermedades hepáticas preexistentes que toman duloxetina (Cymbalta) pueden tener mayor riesgo de padecer más daño hepático. En vista de estos informes se revisó el etiquetado para ampliar la sección de recomendaciones desaconsejando su uso en pacientes con abuso substancial de alcohol y enfermedad hepática crónica.

Referencia:
‘Dear Health-care Professional letter from Eli Lilly and Company, 5 October 2005
(www.fda.gov/medwatch/safety/2005/Cymbalta_DearHCP05OCT2005.FINALSIGNED.pdf).

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ESTATINAS: PÉRDIDA DE LA MEMORIA. CANADÁ (Statins and memory loss)
Trottier M (Health Canada)
Can Adv Reac News 2005;15(4)
Traducido por Martín Cañás

El rol de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, o estatinas, en la protección cardiovascular está bien establecido. Sin embargo, en relación a su efecto sobre las funciones cognitivas, las pruebas disponibles son conflictivas [1]. Se ha postulado que las estatinas podrían prevenir la demencia del tipo Alzheimer al inhibir la formación de β amiloide y así disminuir la producción de depósitos y placas neurofibrilares [2]. Otros estudios sugieren que las estatinas pueden contribuir a la pérdida de la memoria [1-4] al afectar el rol esencial que juega el colesterol en la producción de mielina. Las estatinas especialmente las más lipofílicas (por ejemplo, atorvastatina y simvastatina), pueden cruzar la barrera hematoencefálica y disminuir la cantidad de colesterol en el sistema nervioso central (SNC), y ese colesterol es necesario para la formación de mielina [2,3]. La producción inadecuada de mielina puede dar como resultado la desmielinización de las fibras nerviosas en el SNC y así ocasionar una pérdida de memoria [2]. La monografía del producto Pravachol incluye el empeoramiento de la memoria en el listado de los efectos adversos [5].

Desde la fecha de comercialización de las estatinas en Canadá hasta el 31 de mayo de 2005, Health Canada ha recibido 19 notificaciones de amnesia sospechosas de estar asociadas con estos fármacos (Tabla 1).

Tabla 1: Notificaciones de amnesia* remitidas a Health Canada sospechosas de estar asociadas al consumo de estatinas, desde la fecha de su comercialización en Canadá hasta el 31 de mayo de 2005†

Estatina	Fecha de comercialización	Nº total de notificaciones de RAMs con amnesia	Suspensión Positiva §	Edad promedio (y rango) de los pacientes, años
Atorvastatina	1997	8	4	70 (50-78)¶
Cerivastatina	1998‡	1	1	NI
Fluvastatina	1994	0	–	–
Lovastatina	1988	2	2	61 (41-81)
Pravastatina	1990	0	–	–
Rosuvastatina	2003	4	2	57 (51-69)
Simvastatina	1990	4	1	67 (65-81)¶
Nota: RAM = reacción adversa NI = no informado. *Incluye olvidos, trastornos de la memoria, debilitación de la memoria y pérdida de memoria de acuerdo a La Terminología de Reacciones Adversas de la Organización Mundial de la Salud (WHOART, por sus siglas en inglés). † Estos datos no pueden utilizarse para determinar la incidencia de RAMs o para realizar comparaciones cuantitativas de seguridad entre los productos debido a que las no se reportan todas las RAMs y no se tuvo en cuenta ni la exposición de los pacientes ni el tiempo que el medicamento estuvo en el mercado. ‡ Cerivastatina retirada del mercado en 2001. § Respuesta al retiro del fármaco. ¶ Edad desconocida en un caso.

Según las notificaciones, el comienzo de los síntomas ocurrió dentro del primer mes de tratamiento con estatinas en 5 casos, dentro del año en 7 casos y luego de 3 años en un caso. Cuatro casos no informaron la fecha de comienzo. Once notificaciones describieron que la amnesia se resolvió o mejoró cuando se retiró el medicamento o se redujo la dosis, y en uno de los casos hubo reexposición positiva. Otras notificaciones no incluyeron información al respecto.

Dados estos hallazgos, se recomienda realizar el seguimiento de los cambios en el estado cognitivo a los pacientes tratados con estatinas [2].

Referencias:
1. Wagstaff LR, Mitton MW, Arvik BM, Doraiswamy PM. Statin-associated memory loss: analysis of 60 case reports and review of the literature. Pharmacotherapy 2003;23(7):871-80.
2. King DS, Wilburn AJ, Wofford MR, Harrell TK, Lindley BJ, Jones DW. Cognitive impairment associated with atorvastatin and simvastatin. Pharmacotherapy 2003;23(12):1663-7.
3. Orsi A, Sherman O, Woldeselassie Z. Simvastatin-associated memory loss. Pharmacotherapy 2001;21(6):767-9.
4. Muldoon MF, Ryan CM, Sereika SM, Flory JD, Manuck SB. Randomized trial of the effects of simvastatin on cognitive functioning in hypercholesterolemic adults. Am J Med 2004;117(11):823-9.
5. Pravachol (pravastatin) [product monograph]. Montréal: Bristol-Myers Squibb Canada; 2005.

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HIDROMORFANO: COINGESTIÓN CON ALCOHOL, EFECTOS PERJUDICIALES. CANADÁ
Traducido y editado por Martín Cañás

Health Canada difundió un alerta para advertir de los riesgos graves para la salud asociados con el consumo de alcohol mientras se esta tomando cualquier analgésico opioide de liberación retardada. Esto lo hizo al disponer de datos de Purdue Pharma indicando que la coingestión de clorhidrato de hidromorfano de liberación controlada (Palladone) con alcohol puede causar complicaciones graves y potencialmente fatales.

La agencia señaló que cuando estas cápsulas se ingieren con alcohol, se liberan rápidamente al torrente sanguíneo (“descarga rápida”) niveles potencialmente peligrosos de hidromorfano, en lugar de en 24 hs.

Health Canada manifestó que no existe abastecimiento de la formulación de hidromorfano de liberación prolongada (Palladone XL) en el mercado canadiense. La agencia aconseja a los pacientes que estén recibiendo otros opioides de liberación prolongada que tengan en cuenta que si toman alcohol que pueden presentar los mismos síntomas, y les refiere a consultar con el farmacéutico si tienen preguntas o con el médico si quieren explorar otras terapias. Para investigar si este efecto también ocurre con otros fármacos de liberación retardada, Health Canada solicitó a todos los fabricantes de estos productos que suministren información acerca de las interacciones de sus fármacos con el alcohol; y si esto no es posible, a que realicen y completen estudios sobre las interacciones de sus productos con el alcohol en un período de 6 meses.

Health Canada señaló que los resultados se evaluaran en tres meses y que si es necesario se tomarán otras medidas en el futuro, pero hasta entonces el tema de la posible “descarga rápida” asociada con alcohol se incluirá temporalmente en la información para la prescripción de todos los opioides de liberación retardada [1].

Cabe destacar que la FDA, por las mismas razones, solicitó a Purdue Pharma en junio de este año que retirara del mercado el producto Palladote XL [2].

Referencias:
1. Hydromorphone Co-ingestion with alcohol harmful Canada. Advisory. Health Canada, 3 August 2005 (www.hc-sc.gc.ca).
2. Hidromorfano, clorhidrato de liberación controlada. Retiro por razones de seguridad. EE.UU. Boletín Fármacos, septiembre 2005; 8(4)

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Lindane es un pesticida parecido al DDT (producto prohibido) y no tiene sentido aplicar este producto en la piel cuando sabemos que puede causar cáncer y otros problemas de salud importantes.

La FDA permite la comercialización de lindane pero ha obligado a que se ponga un aviso de caja negra y otras advertencias. Ahora los centros para el control de las enfermedades (CDC) han dado otras razones para prohibir el uso de lindane: un estudio indica que los usuarios con frecuencia ingieren esta peligrosa loción o champú, y se envenenan sin darse cuenta.

El 3 de junio de 2005 el CDC informó de la ingestión accidental por vía oral de lindane en loción y champú, dos productos que sólo deben aplicarse en la piel o como champú para tratar piojos o sarna. En el 2004, el CDC recibió informes de personas que se habían enfermado por ingerir lindane pensando que se trataba de un jarabe, como el jarabe para la tos. El CDC, la agencia de protección ambiental (EPA), la FDA, y los departamentos estatales de salud recopilaron información para cuantificar la magnitud del problema. Se encontraron con que entre 1998 y 2003 hubo 870 casos de ingesta accidental de lindane, y seguramente el problema es mayor porque hay casos que no han sido reportados.

La ingesta de lindane provocó los siguientes síntomas: vómitos, náuseas, irritación oral, dolor abdominal, tos y convulsiones. No hubo ninguna muerte.

Lindane es un pesticida órganoclorado, del mismo tipo que el DDT. La EPA ha limitado drásticamente la cantidad de lindane que puede utilizar la industria y la agricultura, pero esta toxina todavía está disponible. Los trabajadores expuestos a lindane, a la larga, pueden desarrollar problemas de médula espinal, riñón, hígado y órganos reproductivos. Lindane está clasificado como carcinogénico. Incluso las personas que utilizan lindane por un período corto de tiempo para tratar los piojos o la sarna y las personas que por trabajo están expuestas a lindane, pueden experimentar erupciones, mareos, o convulsiones. Otros síntomas de los que se ha informado son: vómitos, dolores musculares, nerviosismo, inestabilidad y taquicardia.

El primero de enero de 2005 Canadá retiró el permiso de comercialización de lindane como pesticida para la agricultura; México también está tratando de eliminar el uso de lindane. Sin embargo, con la excepción de California que prohibió el uso medicinal de lindane el primero de enero de 2002, los representantes estadounidenses en la comisión para la cooperación ambiental en América del Norte (North American Comisión for Environmental Cooperation) anunciaron que EE.UU. seguirá permitiendo la utilización de lindane como pesticida y como medicamento.

No hay ninguna razón médica que justifique la permanencia en el mercado de lindane. Hay otros productos aprobados para el tratamiento de la sarna y de los piojos: piretrina y permetrina. El malation (Ovide) sólo se vende con receta.

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MEDICINAS AYURVÉDICAS: ALGUNAS CONTIENEN NIVELES ALTOS DE METALES PESADOS. PRESENTACIÓN DE UN CASO. CANADÁ
Traducido y editado por Martín Cañás

Health Canada difundió una nueva advertencia a los consumidores para desalentar el consumo de ciertos productos de medicina ayurvédica debido a que contienen altos niveles de metales pesados que pueden poner en riesgo la salud [1]. La agencia ha encontrado en el mercado canadiense un gran número de productos ayurvédicos no aprobados, que contienen altos niveles de plomo, mercurio y/o arsénico. Esta medida se tomó antes de retirar estos productos del mercado y de impedir su importación. Health Canada recomienda que los ciudadanos utilicen sólo aquellos productos de medicina ayurvédica aprobados por la Agencia sanitaria.

Contaminación con plomo. Presentación de un caso [2]
Una mujer de 53 años de edad con artritis reumatoide fue admitida en el hospital con un cuadro de fatiga, debilidad, náuseas y dolor abdominal. Los datos de laboratorio mostraron anemia no asociada con hemólisis o pérdida sanguínea. Los resultados hematológicos anormales fueron: hemoglobina 77 (normal 115-155) g/L, hematocrito 0,24 (normal 0,35-0,45), recuento de glóbulos rojos 2,8 (normal 3,8-5,1) x 10¹²/L y recuento de reticulocitos 148 (normal 25-100) x 10⁹/L.

Se administró un concentrado de eritrocitos y gluconato ferroso; 6 días después mejoraron los parámetros hematológicos, y la paciente fue dada de alta. Los medicamentos al alta eran Pantoloc, Dicetel, Plaquenil y Eltroxin.

Dos meses después del alta, la paciente admitió que estuvo tomando 2 productos ayurvédicos adquiridos en la India durante aproximadamente tres meses. Ambos productos se discontinuaron después de que la paciente estuvo en el hospital. Los análisis de laboratorio revelaron que los dos productos contenían plomo, mercurio y arsénico.

En ese momento el nivel de plomo plasmático en la paciente era de 2,54 µmol/L. Tres meses después del alta, los parámetros hematológicos estaban dentro de los valores normales y el nivel de plomo plasmático había disminuido.

Se han identificado ciertos productos ayurvédicos contaminados con metales pesados [1-4].

Referencias
1. Health Canada warns consumers not to use certain Ayurvedic medicinal products. Ottawa: Health Canada; 2005 July 14. Disponible en: www.hc-sc.gc.ca/ahc-asc/media/advisories-avis/2005/2005_80_e.html
2. Ayurvedic medicines: lead contamination. Can Adv Reac News, 2005, 15(4).
3. Saper RB, Kales SN, Paquin J, Burns MJ, Eisenberg DM, Davis RB, Phillips RS. Heavy metal content of Ayurvedic herbal medicine products. JAMA 2004;292(23):2868-73.
4. Some Ayurvedic medicinal products reported to contain high levels of heavy metals. Ottawa: Health Canada; 2005 March 3. Disponible en: www.hc-sc.gc.ca/ahc-asc/media/advisories-avis/2005/2005_09_e.html (acceso 16 de agosto de 2005).

[N.E.: Health Canada ya realizó una advertencia el público sobre los efectos de estos compuestos en marzo de este año, ver la nota “Medicina ayurvédica: altos niveles de metales pesados en algunos preparados. Canadá” en la Sección Advierten apartado Precauciones del Boletín Fármacos 8(3)].

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Genentech Inc. distribuyó una carta “Querido Doctor” para informar a los profesionales de que en un estudio reciente se observó que al añadir trastuzumab (Herceptin) a la quimioterapia la cardiotoxicidad era mayor que si se aplicaba la quimioterapia sola.

Genentech presenta los resultados preliminares de un estudio de seguridad, un ensayo clínico fase III en el cuál 2043 mujeres con cáncer de mama operable con hiperexpresión de receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) se distribuyeron de forma aleatoria para recibir trastuzumab (Herceptin) además de la quimioterapia (n = 1019) o quimioterapia sola (*).

(*) National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study B-31. El tratamiento consintió en doxorrubicina y ciclofosfamida (4 ciclos) seguidos de paclitaxel cada tres semanas (4 ciclos). Las pacientes en el grupo de trastuzumab (Herceptin) recibieron el fármaco en la dosis y esquema aprobados durante un año, la administración se hacía junto con el paclitaxel y después de finalizado el paclitaxel

Referencia:
‘Dear Health-care Provider’ letter from Genentech Inc., August 2005
(www.fda.gov/medwatch/safety/2005/HerceptinDDL_0805.FINAL.pdf).

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Precauciones

El Comité de Productos Medicinales para Uso Humano (CHMP, por sus siglas en inglés) de la Agencia Europea del Medicamento, después de evaluar las pruebas disponibles sobre el riesgo de eventos trombóticos asociados al consumo de AINES no selectivos, no recomienda ningún cambio en los consejos a profesionales y pacientes con relación al uso de este grupo de medicamentos y deja pendiente la evaluación de otros temas de seguridad. El CHMP subraya que las bases para tomar decisiones prescriptivas deben ser los perfiles de seguridad global de los AINES no selectivos y los factores de riesgo para cada paciente, y que los AINEs no selectivos deben utilizarse a la dosis mínima eficaz, por el mínimo período de tiempo necesario para controlar los síntomas.

Los AINEs no selectivos evaluados por el CHMP incluyen diclofenac, etodolac, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, meloxicam, nabumetona, naproxeno y nimesulida. En este comunicado de prensa, la Agencia señala que los consejos adoptados en junio de 2005 para los inhibidores selectivos de la COX-2 (Ej. celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib y parecoxib) permanecen sin cambios.

Referencia:
Press Release. European Medicines Agency, 29 July 2005 (www.emea.eu.int).

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ALCALOIDES DE LA VINCA: INFORME DE ADMINISTRACIÓN INTRATECAL. FRANCIA (Vinca alkaloids. Intrathecal administration reported. France)
WHO Pharm News 2005;4
Traducido por Martín Cañás

La Unidad de Farmacovigilancia de la AFSSAPS (Agence Française de Securité Sanitaire des Produits de Santé) recibió otra notificación de administración inadvertida de vindesina (Eldisine) por vía intratecal, que involucraba a un paciente que se suponía había recibido vindesina por vía IV y metotrexato por vía intratecal.

El sistema Nacional de farmacovigilancia francés ha recibido 4 notificaciones similares en los últimos 3 años, siendo los fármacos involucrados vincristina (n = 3) y vindesina (n = 1). Tres de los incidentes ocurrieron en adultos y uno en un niño; a pesar de tener una rápida y adecuada atención médica, los cuatro pacientes fallecieron. El número real puede ser mucho más alto porque hay muchos casos de los que no se informan.

Según el Dr. Goebel, Lilly Research Laboratories entre 1982 y 2002 llegó a documentar 66 casos similares en todo el mundo, que involucraban a vindesina, vinblastina o vincristina.

Se advierte que cuando se planifica la administración simultánea de un producto por vía endovenosa y otro por vía intratecal es más fácil que haya confusión y puede dar por resultado errores en la medicación.

Se recomienda que los fármacos que se administran por vías intratecal e intravenosa no se administren el mismo día en niños con leucemia aguda linfoblástica. Algunos servicios de oncología administran las inyecciones intravenosas por la mañana y las intratecales por la tarde.

El riesgo de muerte asociado a la administración intratecal de alcaloides de la vinca se menciona en la información de los productos de vindesina (Eldisine), vinblastina (Velbé) y vincristina (Oncovin).

Referencia:
Goebel F. Accidental intrathecal administration of vincaalkaloids: risk of death. Vigilances, August 2005, 28:3.

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El baclofeno (Lioresal) es un agente relajante muscular y antiespástico [1]. El baclofeno intratecal (ITB) está indicado para el tratamiento del manejo de la incapacidad grave en pacientes con lesión de la médula espinal o esclerosis múltiple que no responden al tratamiento con baclofeno oral, o en pacientes que han experimentado reacciones adversas a dosis orales efectivas. También se utiliza en pacientes con espasticidad de origen cerebral [1]. La inyección de ITB que distribuye el fármaco directamente en su sitio de acción y se pueden conseguir niveles en el liquido cefalorraquídeo hasta 30 veces superiores a los alcanzados con su administración por vía oral, y por otra parte las concentraciones séricas son mínimas [2]. A través de una bomba implantado quirúrgicamente los pacientes reciben una infusión intratecal continua de baclofeno [1]. Durante el tratamiento crónico, la mayor parte de los pacientes requiere aumentos graduales de las dosis debido a una disminución de la respuesta o al progreso de la enfermedad.

Desde el 1 de enero de 1992 al 30 de junio de 2005, Health Canada recibió 21 notificaciones de reacciones adversas que podían estar asociadas con ITB. Diez notificaciones implicaban al sistema de bombeo de fármaco implantable (IDPS). De esas 10 notificaciones, 5 fueron pacientes que entraron en estado de coma después de la implantación quirúrgica (sospecha de preparación inadecuada de la bomba que condujo a un bolo inadvertido). Los eventos adversos relacionados con el dispositivo se mencionan en la monografía del producto Lioresal Intrathecal [1] y en la información de sistemas de bomba de Medtronic [3].

Una de estas notificaciones se publicó en la literatura médica y describe un caso con sintomatología confusa [4]. Se trata de un niño de 6 años de edad con parálisis cerebral al que se le implantó una bomba de baclofeno intratecal para manejar su espasticidad. Dos años después, fue admitido al hospital en dos oportunidades durante un período de tres días por presentar un cuadro de aparente sobredosis. Sus padres describieron una historia de dos meses consistente con síntomas intermitentes de intoxicación con baclofeno en la mañana (conciencia disminuida, hipotonía) seguido de síntomas de tolerancia o abstinencia [al baclofeno] al final del día (aumento de la rigidez). La investigación de rutina del IDPS proporcionó información significativa, pero con el microscopio electrónico pudo observarse la microfractura del catéter. El catéter fue reemplazado, el paciente se recuperó y se estableció una dosis de mantenimiento menor. En este caso se pensó que la sintomatología intermitente se debió a efectos posturales que afectaban la microfractura del catéter. Se postuló que la microfractura estaba cerrada mientras el paciente estaba en posición supina por la noche y se abriría cuando se levantaba por la mañana, lo que llevaba a la salida de la medicación [4].

La naturaleza exacta de las complicaciones relacionadas con el catéter asociadas al uso de IDPS, no siempre se identifican utilizando los procedimientos de verificación en los protocolos establecidos [5]. En algunos casos, la cirugía no puede identificar la causa de la disfunción del catéter; sin embargo, el reemplazo del catéter puede restablecer la respuesta clínica al ITB [5].

Los profesionales de salud deben estar alertas de los eventos adversos potenciales relacionados con IDPS, los cuales pueden presentarse con signos y síntomas confusos. Los temas relacionados con los dispositivos deben considerarse al evaluar la necesidad de un ajuste de dosis.

Referencias:
1. Lioresal Intrathecal (baclofen injection) [product monograph]. Dorval (QC): Novartis Pharmaceuticals Canada Inc.; 2002.
2. Anderson KJ, Farmer JP, Brown K. Reversible coma in children after improper baclofen pump insertion. Paediatr Anaesth 2002;12(5):454-60.
3. Medtronic pain therapies. Intrathecal drug delivery: important safety information and risks. Minneapolis: Medtronic Inc.; 2001. Available:
www.medtronic.com/neuro/paintherapies/pain_treatment_ladder/drug_infusion/risks/drug_risk.html (accessed 2005 July 18).
4. Dawes WJ, Drake JM, Fehlings D. Microfracture of a baclofen pump catheter with intermittent under- and overdose. Pediatr Neurosurg 2003;39(3):144-8.
5. Bardutzky J, Tronnier V, Schwab S, Meinck HM. Intrathecal baclofen for stiff-person syndrome: life-threatening intermittent catheter leakage. Neurology 2003;60(12):1976-8.

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El 5 de agosto de 2005, el British Medical Journal (BMJ) publicó una revisión sistemática de la literatura de todos los ensayos clínicos de medicamentos contra el Alzheimer: donepezil (Aricept), rivastigmina (Exelon), y galantamina (Remynil), y concluye que las bases para recomendar el uso de estos medicamentos es cuestionable.

En este momento no hay tratamientos seguros y efectivos que sirvan para alterar la progresión de la enfermedad de Alzheimer.

El donazepil, la rivastigmina y la galantamina son inhibidores de la colinesterasa. Estos medicamentos evitan el metabolismo de la acetilcolina, que es un transmisor cerebral; se sospecha que la falta de acetilcolina tiene un papel en la enfermedad de Alzheimer.

Los autores identificaron 22 estudios sobre la utilidad de estos medicamentos para el tratamiento del Alzheimer. La medida de efectividad que se utilizó con mayor frecuencia fue la escala cognitiva ADAS-cog, que se utiliza para evaluar la progresión de la enfermedad de Alzheimer. El rango de la escala va de 0 (sin alteraciones) a 70 (Alzheimer severo).

Doce de 14 estudios que compararon estos medicamentos con placebo demostraron que los cambios en la escala ADAS-cog fueron mínimos, entre 1,5 y 3,9 puntos. Los autores también documentaron efectos adversos significativos incluyendo: náuseas, vómitos, diarrea y pérdida de peso. La revisión concluyó: “dados los problemas con la metodología y la mejoría limitada en los síntomas, la base científica para recomendar el uso de inhibidores de la colinesterasa para el tratamiento del Alzheimer es cuestionable.”

En el 2004, en EE.UU. se vendieron US$861 millones de donazepil, rivastigmina y galantamina, lo que demuestra la capacidad de marketing, tanto hacia el consumidor como hacia el prescriptor, que tienen las compañías farmacéuticas. La estrategia de la venta de estos productos está basada en la esperanza, el miedo y la culpa: la esperanza de que alguno de estos medicamentos funcione, el miedo de que si no se inicia tratamiento rápidamente se perderá todo, y el sentimiento de culpa que se puede generar en los familiares que optan por no “luchar contra la enfermedad” con estos medicamentos caros y mínimamente efectivos.

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FLUORESCEÍNA: RECOMENDACIONES PARA SU USO SEGURO. FRANCIA (Fluorescein Recommendations for safe use. France)
WHO Pharm News 2005;3:9
Traducido por Martín Cañás

La Agencia Francesa para la Seguridad Médica de Productos Sanitarios, AFSSAPS por sus siglas en francés, notó un aumento del número de notificaciones de eventos adversos graves por el uso de fluoresceína (AK-Fluor), en particular, reacciones alérgicas. En octubre de 2004, la agencia recibió 23 de estos casos, cinco con desenlace fatal. Como precaución, AFSSAPS recomienda que los prescriptores eviten la angiografía con fluoresceína en condiciones/patologías donde no se obtienen beneficios. La AFSSAPS recuerda a los prescriptores que tomen una historia detallada y supervisen a los pacientes estrechamente durante 30 minutos después del procedimiento. Se envió una carta con esta información a los profesionales de la salud que tratan con este tipo de problemas.

Referencia:
Choulika S. Recommendations regarding the use of fluorescein injection. Vigilances, February 2005, 3(25).

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ISOTRETINOÍNA: REFUERZO DEL PROGRAMA DE MANEJO DE RIESGOS. EE.UU. (Isotretinoin Strengthened risk management programme USA)
WHO Pharm News 2005;4
Traducido por Martín Cañás

La FDA aprobó un programa reforzado de manejo de riesgos de isotretinoína (Accutane y genéricos) (iPLEDGE) en un esfuerzo por prevenir su uso durante el embarazo; la agencia advierte que la exposición a la isotretinoína durante el embarazo puede aumentar significativamente el riesgo de trastornos congénitos.

La FDA ha adoptado esta medida en respuesta a las recomendaciones de sus comités científicos, quienes presionaron para aumentar las restricciones y prohibiciones, debido a que se hay ignorado las advertencias sobre el riesgo que el uso de ese fármaco representa para las embarazadas. Según la FDA, los fabricantes de la isotretinoína deberán implementar un programa en el cual los prescriptores, farmacias, vendedores mayoristas y pacientes acepten sus responsabilidades específicas. Todos ellos deberán registrarse en iPLEDGE antes de recibir la autorización para prescribir, dispensar, distribuir u obtener isotretinoína. [N.E.: ver plan RiskMAP. Ver la nota “Isotretinoína: mejoras del programa de manejo de riesgos” en la Seccion Advierten del Boletín Fármacos 8(1)].

A partir del 1 de noviembre de 2005, sólo los mayoristas registrados en iPLEDGE estarán habilitados para recibir isotretinoína de fabricantes autorizados y sólo las farmacias registradas estarán en condiciones de recibir isotretinoína de mayoristas autorizados. A partir del 31 de diciembre de 2005 se pedirá a las farmacias que reciban la autorización de iPLEDGE antes de dispensar una prescripción de isotretinoína y solamente se aceptarán las pertenecientes a pacientes y prescriptores registrados. Antes de prescribir isotretinoína los prescriptores de iPLEDGE serán responsables de brindar consejo sobre el embarazo a las mujeres en edad fértil y de obtener una prueba de embarazo negativo que será ingresada en el sistema iPLEDGE. Los fabricantes incluidos en iPLEDGE, deberán implementar un sistema de notificación y recolección de eventos adversos graves relacionados con la isotretinoína, y deberán verificar el cumplimiento y las tasas de embarazo.

La FDA también aprobó cambios en las advertencias, la información al paciente y el consentimiento informado de la isotretinoína. El objetivo es ayudar a pacientes y prescriptores a identificar y manejar los riesgos de depresión y trastornos psiquiátricos antes y después del tratamiento con isotretinoína.

La FDA indicó que todas las embarazadas expuestas a Accutane deben avisar “inmediatamente” a través de MedWatch, al teléfono gratis: 1-800-FDA-1088, y al registro de embarazadas de “IPLEDGE”, al teléfono también gratuito: 1-866-495-0654.

Referencias:
1. Public Health Advisory. United States Food and Drug Administration, 12 August 2005
(www.fda.gov/cder/drug/advisory/isotretinoin2005.htm).
2. Press Release. United States Food and Drug Administration, 12 August 2005
(www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2005/NEW01218.html).

[N.E.: Ver también “La EMEA insiste en la fármacovigilancia de la isotretinoína” en la Sección Noticias de Europa del Boletín Fármacos 5(3); “Accutane (isotretinoína) se sigue recetando mal” en la Sección Advierten de Boletín Fármacos 7(3); e “Isotretinoína: acné y suicidabilidad” en la Sección Advierten apartado Precauciones del Boletín Fármacos 8(3)]

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La severidad con que el reumatismo psoriásico afecta a las articulaciones varía mucho y su impacto es difícil de predecir; en algunos pacientes hay remisiones espontáneas de los síntomas que duran mucho tiempo. Los tratamientos de acción lenta que están mejor evaluados son sulfasalacina y metotrexato; en pacientes que no responden a estos medicamentos se puede añadir etanercept.

La leflunomida, un medicamento inmunosupresor, se comercializa para el tratamiento de la artritis reumatoidea, un problema para el que tiene un balance riesgo-beneficio menos favorable que el metotrexato.

La leflunomida tiene permiso de comercialización en Francia para el tratamiento del reumatismo psoriásico activo.

Los únicos datos clínicos provienen de un ensayo clínico a doble ciego comparado con placebo en 190 pacientes. Sobre la base de un indicador de impacto combinado, un porcentaje significativamente superior de pacientes respondió mejor a la leflunomida que al placebo (59% vs 29,7%). Sin embargo, la evaluación global de los pacientes era menos positiva: 15,8% de los pacientes sintieron que su problema se había deteriorado durante la terapia con leflunomida, comparado con 24,2% de los pacientes en el grupo placebo. La población en estudio era demasiado heterogénea para mostrar qué tipo de pacientes se pueden beneficiar más de la terapia con leflunomida.

Los estudios de farmacovigilancia han confirmado varios efectos adversos (hepáticos, cutáneos y hematológicos) y han desenmascarado otros efectos que antes no se reconocían como la neumonía intersticial, hipertensión, pérdida de peso, y neuropatía periférica.

En Francia, el tratamiento con leflunomida es diez veces más caro que con metotrexato.

Nosotros concluimos que no se debe utilizar leflunomida en el reumatismo psoriásico.

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MELAGATRÁN Y XIMELAGATRÁN: NO SIMPLIFICAN LA TERAPIA ANTICOAGULANTE (Melagatrán y ximelagatrán: no real simplification of anticoagulant therapy)
Rev Prescrire 2004;24(256):811-817
Traducido por Núria Homedes

El medicamento de referencia para la profilaxis del tromboembolismo venoso después de una cirugía de prótesis de rodilla o de cadera es una heparina de bajo peso molecular (LMWH) por vía subcutánea durante una a cinco semanas. Los antagonistas de la Vitamina K, incluyendo la warfarina, tienen el mismo balance riesgo-beneficio.

El melagatrán por vía endovenosa y su precursor metabólico ximelagatrán acaban de recibir permiso de comercialización en Francia para utilizarse como profilácticos después de la prótesis de cadera o de rodilla. El melagatran, a diferencia de la LMWH, es un inhibidor específico de la trombina.

Hay cuatro ensayos clínicos controlados de doble ciego que involucran a más de 9000 pacientes y que comparan estos medicamentos con la LMWH (enoxaparina en 3 ensayos y deltaparina en uno). El melagatrán se administraba por vía subcutánea durante uno o dos días antes de reemplazarse por el ximelagatrán (tan pronto como la alimentación oral es posible) durante 6-9 días. Estos ensayos clínicos demostraron que el melagatrán-ximelagatrán no tiene ventajas con respecto a las medidas de impacto de tipo clínico como la trombosis venosa profunda sintomática, el tromboembolismo pulmonar, y la muerte por todas las causas.

Hay tres ensayos clínicos controlados, de asignación aleatoria y de doble ciego, comparando ximelagatrán con warfarina en más de 5000 pacientes. El tratamiento duró entre 7 y 12 días. El ximelagatrán no resultó ser mejor que la warfarina cuando se evaluaba utilizando indicadores de impacto clínico.

En estos ensayos el melagatrán-ximelagatrán no aumentó el riesgo de sangrado comparado con la LMWH o warfarina.

Melagatrán-ximelagatrán puede provocar un aumento de la actividad de la transaminasa sérica, y está contraindicado si la actividad de la transaminasa sérica antes del tratamiento es más del doble del límite normal superior.

Ensayos donde se comparaba con warfarina demostraron que había un riesgo elevado de infarto de miocardio en pacientes tratados con ximelagatrán (0,7% versus 0,16%).

Hay pocos datos sobre los subgrupos de pacientes que tienen mayor probabilidad de recibir melagatrán-ximelagatrán, especialmente pacientes de más de 75 años, de bajo peso o demasiado gordos, y pacientes con fallo renal.

No hay una prueba de coagulación que permita ajustar las dosis de melagatrán-ximelagatrán en los pacientes que tienen un riesgo elevado de padecer efectos adversos por sobredosis. No hay antídoto cuando ocurre un caso de sobredosis.

La eritromicina aumenta la disponibilidad del melagatrán, aumentando así el riesgo de sangrado. Melagratán y ximelagratán no deben combinarse con otros anticoagulantes, agentes trombolíticos o antiagregantes plaquetarios porque se incrementa el riesgo de sangrado.

En la práctica, la heparina de bajo peso molecular sigue siendo el profiláctico de referencia para el tratamiento profiláctico de la trombosis venosa después de una prótesis de rodilla o de cadera.

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El litio, que es el tratamiento estándar del trastorno bipolar, reduce el número de recaídas y de intentos de suicidio.

La olanzapina es el primer neuroléptico que se aprueba en Francia para la prevención de la recaída en pacientes con trastorno bipolar. Muchos neurolépticos ya se están utilizando para esta indicación pero su eficacia no se ha establecido en ensayos clínicos comparativos.

Un ensayo clínico comparativo controlado con placebo y doble ciego involucró a 361 pacientes que recibieron tratamiento justo al recuperarse de un episodio de manía. El ensayo debía durar 48 semanas, pero sólo 146 pacientes recibieron tratamiento durante más de 8 semanas. Es por eso, que los resultados del ensayo, incluyendo el efecto sobre la manía, no se pueden interpretar como prevención a largo plazo.

Un ensayo clínico doble ciego comparó la olanzapina con un estabilizador del humor en 344 pacientes que se habían recuperado de un episodio agudo. Sólo 21 pacientes habían completado el ensayo de 12 meses, y el porcentaje de pacientes que sufrieron recaídas (manía o depresión) no difería mucho entre los grupos.

En un tercer estudio doble ciego, 431 pacientes en remisión de un episodio de manía después de haber recibido tratamiento con olanzapina y litio recibieron tratamiento durante 12 meses con litio o con olanzapina. Este ensayo sugirió que la olanzapina era más efectiva en la prevención de las recaídas de manía y de depresión (30% de pacientes, comparado con 38,8% con litio), pero sólo 171 pacientes completaron el ensayo. La mayoría de pacientes que se retiraron del estudio lo hicieron por los efectos adversos (19% con olanzapina, 26% con litio). No se estudió el impacto del tratamiento en el riesgo de suicidio.

En un cuarto estudio, 101 pacientes en remisión de un episodio mixto o maníaco siguieron su tratamiento inicial con olanzapina o divalproato de sodio en un ensayo doble ciego durante 11 meses. El riesgo de recaída entre los grupos no era significativamente diferente, pero la muestra del estudio era demasiado pequeña para determinar si los tratamientos habían sido igual de efectivos.

Los ensayos que tuvieron como objetivo principal prevenir la recaída de pacientes con enfermedad bipolar confirmaron los efectos adversos ya conocidos de la olanzapina, incluyendo el aumento del peso y la prolongación del espacio QTc. La olanzapina se asoció a un mayor aumento de peso y de sedación que el litio. La hiperglucemia que ocurre con la olanzapina puede producir cetoacidosis que pone en peligro la vida.

El litio sigue siendo el tratamiento de elección para prevenir la recurrencia del trastorno bipolar. No hay evidencia clara de que la olanzapina sea más efectiva que el estabilizador del humor cuando ha fallado el litio, o de que aumente la eficacia del litio.

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PARACETAMOL: SOBREDOSIS NO INTENCIONAL. AUSTRALIA (Inadvertent paracetamol overdose)
Austr Adv Drug Reac Bul 2005;24(5)
Traducido por Martín Cañás

El paracetamol es un analgésico simple, muy útil con un buen perfil de seguridad. Aunque la sobredosis intencional, si se deja sin tratamiento, es una causa conocida de hepatotoxicidad, la sobredosis asociada con el uso terapéutico es una causa de daño hepático grave a la que se ha dado poca importancia.

En una serie de casos australianos publicados recientemente, 9 de 29 casos de insuficiencia hepática fulminante inducida por paracetamol ocurrieron por sobredosis accidental en pacientes que recibieron terapia con paracetamol durante varios días para el tratamiento del dolor o enfermedad febril [1]. Dos artículos adicionales han descrito un total de 10 casos australianos de hepatotoxicidad con el uso terapéutico en niños, con dosis tan bajas como 20 mg/kg/día [2,3].

En Australia la dosis recomendada para adultos es 1g cada 4 horas hasta un máximo de 4 g/día, y para niños y adolescentes es 15 mg/kg cada 4 horas hasta un máximo de 60 mg/kg/día (para niños de 7-12 años un máximo de 2 g/día). Las causas potenciales de la sobredosis no intencional incluyen el exceder la dosis recomendada al no poder controlar el dolor o la falta de reconocimiento de la cantidad de paracetamol contenida en los diferentes preparados comerciales Existe una amplia variedad de productos tanto de venta libre como de venta bajo receta que contienen paracetamol.

En Australia los productos de venta libre (OTC) que contienen paracetamol están obligados a llevar las siguientes advertencias en el etiquetado:

– “Adultos: respete las dosis recomendadas. No tome este medicamento por un período mayor a unos pocos días sin consejo médico.”
– “Niños y adolescentes: respete las dosis recomendadas. No administre este medicamento por un período mayor a 48 horas a menos que haya sido recomendado por un médico.”
– “Si se toma o sospecha una sobredosis, llame al Centro de información de toxicología… o acuda directamente al hospital aunque se sienta bien, debido al riesgo de daño hepático grave retardado.”
– “No tome otros productos que contengan paracetamol, sin que se lo haya aconsejado un médico o un farmacéutico.”

Estas advertencias son obligatorias desde el 1 de abril de 2005, y se incluyeron después de que la Agencia Reguladora, Therapeutic Goods Administration, hiciera una revisión comprehensiva de la seguridad del paracetamol y de que en el 2003 se realizase una campaña informativa para promover el uso seguro y apropiado del paracetamol [4]. La información de advertencia en el etiquetado también se actualizó recientemente en EE.UU., para reducir la sobredosis [5].

Aunque los datos aun no son concluyentes, la mala nutrición, el abuso crónico de alcohol y la enfermedad hepática crónica pueden predisponer a la toxicidad por paracetamol al haber agotado las reservas de glutatión. La ingesta oral de alimentos escasa a corto plazo, tal como puede suceder durante cuadros febriles o después de cirugía, también puede aumentar el riesgo.

La hepatotoxicidad grave relacionada con la sobredosis en el uso terapéutico puede tener peor pronóstico que la sobredosis intencional, posiblemente por el retraso en su reconocimiento y tratamiento. Los pacientes típicamente se presentan con elevaciones marcadas de las concentraciones de transaminasas séricas, y el antecedente de ingestión de paracetamol solo puede obtenerse al hacer un interrogatorio cuidadoso. La presentación puede darse pasadas las 24 horas desde la última dosis y el paracetamol sérico puede ser bajo o indetectable en ese momento.

Se solicita a los profesionales de salud que refuercen los mensajes para evitar el uso de diferentes preparados de paracetamol, excesos de la dosis máxima diaria, y limitar el uso a unos pocos días [4].

Referencias
1. Gow PH, Jones RM et al. Etiology and outcome of fulminant hepatic failure managed at an Australian liver transplant unit. J Gastroenterol & Hepatol 2004;19:154-9.
2. Miles FK, Kamanth R et al. Accidental paracetamol overdosing and fulminant hepatic failure in children. Med J Aust 1999;171:472-5.
3. Hynson JL, South M. Childhood hepatotoxicity with paracetamol doses less than 150 mg/kg per day. Med J Aust 1999;171:497.
4. Information for consumers – paracetamol, 12 June 2003 www.tga.gov.au/docs/html/paracetco.htm, Practitioner fact sheet – paracetamol, 12 June 2003 www.tga.gov.au/docs/html/paracetpr.htm, Guidelines released for safe use of paracetamol, Media release, 2 June 2003
http://www.health.gov.au/mediarel/yr2003/tw/tw03025.htm
5. Acetaminophen hepatotoxicity and nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID)-related gastrointestinal and renal toxicity. Letter to State Boards of Pharmacy, US Food and Drug Administration, 22 Jan 2004. Disponible en: www.fda.gov/cder/drug/analgesics/letter.htm (acceo 22 de febrero de 2005)

[N.E.: La ANMAT (Agencia Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica) de Argentina, efectuó un comunicado a la población sobre este tema en el mes de julio. Ver la nota “Paracetamol: advertencias del consumo excesivo. Argentina” en la Sección Advierten apartado Precauciones del Boletín Fármacos 8(4)]

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PAROXETINA: RIESGOS POTENCIALES DURANTE EL EMBARAZO. EE.UU (Potential risk in pregnancy USA)
WHO Pharm News 2005;4
Traducido por Martín Cañás

GlaxoSmithKline (GSK) y la FDA notificaron a los profesionales de salud de los cambios realizados en la sección Embarazo y Precauciones para la prescripción de paroxetina (Paxil y Paxil CR tabletas de liberación controlada). La nueva versión describe los resultados de un estudio epidemiológico retrospectivo llevado a cabo por GSK sobre las malformaciones congénitas graves en niños nacidos de madres que habían tomado antidepresivos durante el primer trimestre del embarazo. Este estudio sugiere un aumento del riesgo global de malformaciones congénitas mayores para la paroxetina en comparación con otros antidepresivos. Se advierte a los profesionales que realicen balance del beneficio y los potenciales riesgos del uso de paroxetina durante el primer trimestre del embarazo, y que discutan estos hallazgos y otras posibilidades terapéuticas con sus pacientes.

La paroxetina esta indicada para el tratamiento de la depresión mayor, el trastorno obsesivo compulsivo, el trastorno de ansiedad social, el trastorno de ansiedad generalizada y el trastorno disfórico premenstrual.

Referencia:
‘Dear Health-care Professional’ letter from GlaxoSmithKline, 27 September 2005
(www.fda.gov/medwatch/safety/2005/Paxil_dearhcp_letter.pdf).

[N.E.: En el 2004, el Comité de Seguridad de Medicamentos del Reino Unido (CSM) revisó los datos de ensayos clínicos sobre el uso de paroxetina en adultos y realizó varias recomendaciones, ver “Paroxetina. Consejo para su prescripción en adultos. Reino Unido” en la Sección Advierten del Boletín Fármacos 7(4). A su vez, la controversia sobre la seguridad del uso de inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS) ha generado medidas regulatorias en diferentes países, ver: “Antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS): suicidabilidad en adultos y niños. Australia, EE.UU.” en la Sección Advierten apartado Precauciones del Boletín Fármacos 8(4); “Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y otros antidepresivos: uso en niños y adolescentes. Unión Europea” en la Sección Advierten apartado Precauciones del Boletín Fármacos 8(2); “Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS): uso en adultos y riesgo de suicidio” en la Sección Advierten apartado Precauciones del Boletín Fármacos 8(2); e “Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS): medidas en España, Argentina, Inglaterra y Panamá” en la Sección Advierten del Boletín Fármacos 8(1)]

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VERALIPRIDA (AGREAL): NORMAS EN SÍNDROMES DE RETIRADA. ESPAÑA

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha emitido recomendaciones para proceder con la suspensión de los tratamientos prolongados de veraliprida (Agreal). En la nueva Nota informativa 2005/15, disponible en: www.agemed.es/documentos/notasPrensa/csmh/2005/cont_agreal.htm, la Agencia, en colaboración con psiquiatras y ginecólogos, establece las directrices para el manejo de los síntomas que puedan aparecer en las pacientes que presenten síndrome de retirada, no por abstinencia, sino por rebotes o recaídas psicofuncionales. Veraliprida es una benzamida sustituida, similar a sulpirida, tiaprida, sultiprida o bromoprida y puede ser necesario iniciar tratamientos sintomáticos para cuadros ansioso-depresivos, en el momento de retirarla de tratamientos prolongados.

El 20 de mayo de 2005, la AEMPS emitió la Nota Informativa 2005/11 [N.E.: ver la nota “Veraliprida (Agreal): suspensión de su comercialización en España” en la Sección Advierten, apartado Retiros del mercado y prohibiciones del Boletín Fármacos 8(3)] en la que se comunicaba a los profesionales sanitarios la decisión de la AEMPS de suspender la comercialización de veraliprida, una vez que el Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano de la AEMPS concluyó que su balance beneficio-riesgo resultaba desfavorable en las indicaciones autorizadas (tratamiento de los sofocos y de las manifestaciones psicofuncionales de la menopausia confirmada).

Entre las orientaciones a los profesionales sanitarios se incluyen:

– La retirada del tratamiento con veraliprida deberá incluir la reducción paulatina de la dosis.
– La recurrencia de sofocos tras la retirada deberá manejarse conforme a las estrategias aceptadas.
– Deberá prestarse especial atención a las pacientes en las que tras la retirada aparezcan síntomas de depresión, ansiedad o ataques de pánico. Este medicamento, al ser una benzamida sustituida con actividad antidopaminérgica, podría haber estado conteniendo o enmascarando sintomatología ansioso-depresiva.
– Ocasionalmente, también puede persistir, una vez finalizado el tratamiento, otros tipos de efectos adversos propios de la veraliprida (por ejemplo, reacciones extrapiramidales). Su manejo terapéutico será el propio de estos cuadros de acuerdo con sus características clínicas, gravedad y evolución.

Información enviada a e-farmacos por Mariano Madurga

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En el 2002 un grupo internacional estudio la uniformidad de la información terapéutica que se proporciona a los profesionales de la salud y a los residentes de 26 países del mundo (a) [1].

Se seleccionaron tres medicamentos bien reconocidos, de elevada prescripción (nifedipina, fluoxetina y ciprofloxacina), para tratar problemas de salud importantes (en términos de morbilidad y mortalidad), y de comercialización reciente en los países que se incluyeron en el estudio.

El estudio se concentró en la información que se había aprobado oficialmente (resumen de las características del producto -SPC- que se anexa a la autorización de comercialización y/o a otros informes similares), y en los países en donde no había información aprobada oficialmente se evaluó la información que entregan los productores a los profesionales de la salud y a los pacientes [1].

La información recopilada se comparó con la publicada en el Formulario Británico (BNF), una referencia internacional que se usa en todo el mundo (b) [1,2]. El análisis se concentró en cuatro aspectos: indicaciones, dosificación para los adultos, contraindicaciones y advertencias, efectos adversos que afecten como mínimo a un 1% de los usuarios y reacciones adversas severas (según la clasificación de la OMS) (c,d) [1].

Se calculó el grado en el que coincidía la información recopilada con la del BNF para cada dolencia, medicamento y país (e) [1].

Se encontraron grandes diferencias entre la información recopilada y la del BNF. Todas las indicaciones de la nifedipina incluidas en el BNF estaban incluidas en 11 de los 26 países, pero en el caso de la fluoxetina solo coincidían con otros tres países (Canadá, Estonia, y el Reino Unido), y para la ciprofloxacina solo en dos (Colombia y el Reino Unido) [1].

Se documentaron diferencias entres las dosis indicadas en el BNF para la ciprofloxacina, nifedipina y fluoxetina y las indicadas en otros 3, 7 y 9 países respectivamente.

Los efectos adversos más importantes de la ciprofloxacina y la fluoxetina que mencionaba el BNF no estaban incluidos en su totalidad en ninguno de los 26 países. España fue el único país que mencionaba los efectos adversos de la nifedipina, y la información recopilada en Colombia no incluía ningún efecto adverso.

La información de los 26 países omitía información relacionada con contraindicaciones y advertencias que sí estaban en el BNF.

La información de la agencia francesa era incompleta para los tres medicamentos; el grado de acuerdo con el BNF era de 1 (de un posible total de 4) para la ciprofloxacina, y cero para la nifedipina [1].

¿Qué intereses sirven las agencias reguladoras? Los autores de este estudio expresaron sorpresa por el bajo nivel de coincidencia entre la información provista por los 26 países y la incluida en el BNF. Criticaron a las autoridades nacionales por aceptar ciegamente la información provista por las compañías farmacéuticas, en lugar de examinar las referencias que ahora son fácilmente accesibles.

La información que se presenta con las solicitudes de comercialización es incompleta. La información incluida en el SPCs es correcta pero incompleta; el hecho de que la SPC no incluya información específica no significa que la información no exista.

Este estudio confirma que los profesionales de la salud deben utilizar fuentes de información confiables como el BNF y otras publicaciones independientes, y que las agencias reguladoras deben cumplir con sus responsabilidades de salud pública.

a. Este estudio lo realizaron miembros del International Society of Drug Bulletins (ISDB), incluyendo Prescrire, en colaboración con el programa de la OMS que se encarga de la calidad y seguridad de los medicamentos. El análisis se centró en la información presentada por los profesionales de la salud de los países participantes (Argentina, Brasil, Canda, Colombia, EE.UU., México, Perú, Venezuela, Croacia, España, Estonia, Francia, Italia, Polonia, Reino Unido, Suiza, Egipto, Kenia, Mozambique, Túnez, India, Pakistán, Filipinas, Siria, Tailandia, y Australia) [1].

b. Entre las fuentes de información del BNF se encuentra la base de datos de Martindale, que es un referente internacional de terapias con medicamentos [3].

c. La información no publicada en el BNF no se incluyó en el análisis.

d. Se obtuvo la información oficial disponible al dar la autorización de comercialización (ej. resumen de las características del producto) para la fluoxetina y la nifedipina en 18 países, para la ciprofloxacina en 14 [1].

e. El BNF se utilizó para sacar la lista de los contenidos de información para cada uno de los cuatro componentes incluidos en el estudio (37 cosas para la ciprofloxacina, 48 para la fluoxetina, 22 para la nifedipina). Los autores compararon la información de la lista con la que se incluía en la información recopilada en cada uno de los países. Con esto se calculó el grado de coincidencia de la información, expresado en números 1, 0 o -1, para las indicaciones, precauciones y efectos adversos. En el caso de las dosis, se les adjudicó el valor 1 cuando la dosis se correspondía con la mencionada en el BNF, y 0 cuando la dosis era diferente. La suma de todas estos valores para los cuatro tipos de información, y para un mismo medicamento podía tener un rango de valores entre +4 y -3 [1].

Referencias:
1. Reggi V et al. “Prescribing information in 26 countries: a comparative study” Eur J Clin Pharmaco 2003; 59 (4):263-270.
2. British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain “British National Formulary (UK).
3. The Royal Pharmaceutical Society of Great Britain “Martindale. The complete drug reference” 34^ava ed. The pharmaceutical Press, London 2005: 2.756 pages.

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POR FAVOR NOTIFIQUE LAS REACCIONES ADVERSAS PEDIÁTRICAS. AUSTRALIA (Please report paediatric adverse reactions*)
Austr Adv Drug Reac Bul 2005;24(5)
Traducido por Martín Cañás

En pediatría se utilizan muchos medicamentos para tratar cuadros para los cuales no están aprobados (por fuera del prospecto o “off-label”), lo cuál habitualmente significa que no se han hecho ensayos clínicos a gran escala en la población pediátrica y es probable que exista escasa información sobre la eficacia y seguridad de los medicamentos utilizados en este grupo de edad. A excepción de las notificaciones con vacunas, solo el 3% de las notificaciones recibidas por ADRAC durante el 2004 pertenecían al grupo de niños de 0-12 años de edad, sugiriendo que debe existir una infranotificación. Debido al frecuente uso de medicamentos no aprobados para este grupo de edad, o para indicaciones específicas de pediatría para las que no han sido aprobados, la infranotificación de los casos de reacciones adversas es un tema de suma importancia que merece la atención de todos los profesionales de salud.

El perfil de reacciones adversas de un medicamento en los niños puede ser completamente diferente al de los adultos. Por ejemplo, la disfunción hepática con flucloxacilina y las discrasias sanguíneas con cotrimoxazol rara vez ocurren en niños, pero la enfermedad del suero con cefaclor y las reacciones cutáneas graves con lamotrigina son mucho más comunes en niños que en adultos. Probablemente existan muchos otros ejemplos similares de diferencias en los perfiles de reacciones que aún no se conocen, incluyendo la seguridad de los medicamentos de medicina complementaria, tanto en niños como en el feto cuando los toman las embarazadas.

Si aumentase la notificación de efectos adversos pediátricos al ADRAC se podría hacer un análisis más efectivo de las notificaciones, y se podrían identificar efectos adversos y factores de riesgo. El ADRAC tiene publicados algunos artículos en números anteriores del Boletín ADRAC sobre efectos adversos pediátricos y otros que relatan como utilizar apropiadamente los medicamentos en pediatría, incluyendo las vacunas para las cuales el ADRAC tiene un proceso de revisión específico. Más notificaciones permitirían al ADRAC emitir recomendaciones para quienes prescriben a los niños (médicos generales, farmacéuticos comunitarios, enfermeras y pediatras) y también a los padres y cuidadores.

Artículos del boletín ADRAC referidos a los niños desde enero de 1998
– Reacciones paradójicas al midazolam en niños (Paradoxical reactions with midazolam in children – Feb 98)
– Actualización en constricción del campo visual con vigabatrina (Update on visual field constriction with vigabatrin – Feb 99)
– Restricción en las indicaciones de cisapride (Restriction of indications for cisapride – Dec 00 )
– Hinchazón de los miembros y dosis de refuerzo de DTPa (Extensive limb swelling and DTPa booster – Aug 01)
– Fluticasona y crisis adrenal (Fluticasone and adrenal crisis – Apr 03)
– Uso de ISRS materno y efectos neonatales (Maternal SSRI use and neonatal effects – Aug 03 )
– Vacuna meningococica C: la experiencias tempranas son tranquilizadoras (Meningococcal C vaccine: early experience is reassuring – Dec 03)
– Los corticoides deben utilizarse con beta 2 agonistas de acción prolongada (Corticosteroids should be used with long-acting ß2-agonists – Jun 04)
– Experiencia asutralina con la vacuna antineumocócia conjugada (Australian experience with pneumococcal conjugate vaccine – Oct 04 )
– Uso de ISRS en niños y adolescentes (Use of SSRI antidepressants in children and adolescents – Dec 04)
– Pimecrolimus, cáncer de piel y linfoma (Pimecrolimus, skin cancer and lymphoma – Jun 05)
– Suicidabilidad con ISRS: adultos y niños (Suicidality with SSRIs: adults and children – Aug 05)

* En noviembre de 2004, la Therapeutic Goods Administration hizó una Consulta Informal sobre La Notificación de Efectos Adversos en pediatría. Este artículo se publica como parte de los resultados de la reunión.

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TODAVÍA DEMASIADAS MEZCLAS DE ANALGÉSICOS (Still too many analgesic mixtures)
Rev Prescrire 2004;24(256):827
Traducido por Núria Homedes

A principios de 1980s muchos de los preparados que se vendían sin receta en Francia tenían hasta ocho productos activos con varios tipos de efectos, tales como antiinflamatorios no esteroideos, cafeína, opiáceos, barbitúricos y antihistamínicos.

Medidas anti-mezcla tomadas en 1982. El trabajo de las autoridades francesas llevó a que se hicieran cambios necesarios pero parciales en la composición de los analgésicos, por ejemplo la retirada de la amidopirina (un analgésico del grupo de los pirazolonas); a que se exigiera receta para dispensar noraminopirina (riesgo de agranulocitosis) y fenacetina (un analgésico antipirético que conlleva el riesgo de nefropatía, de anemia hemolítica y de metahemoglobinemia); y a que se impusiera el contenido máximo de ocho gramos por caja de paracetamol (para reducir el riesgo de hepatotoxicidad por sobredosis ) [1-4].

Más mejoras en los 1990s. La composición de algunas preparaciones que contienen analgésicos se han ido simplificando, por ejemplo han ido desapareciendo gradualmente la fenacetina [5]; los barbitúricos [6, 7]; el butalbital [8]; los derivados de la quinina [9]; y se eliminó el bromuro de un producto [10, 11, 12]. Vale la pena notar que en algunos casos estos cambios consistieron en cambiar un producto por otro considerado como menos dañino (por ejemplo el paracetamol ha reemplazado a la fenacetina).

La era de la agencia de medicamentos francesa: malas combinaciones de analgésicos están todavía en el mercado. En el mercado francés siguen habiendo combinaciones de analgésicos con tres o cuatro sustancias activas, a veces con permisos de autorización que datan de varias décadas. Se sabe que estas combinaciones tienen un balance riesgo-beneficio negativo, principalmente porque los efectos adversos se suman, por las interacciones de medicamentos, y por los riesgos asociados a la ingesta de otras preparaciones con las mismas sustancias.

Hay varios productos obsoletos que todavía están disponibles en el mercado, tales como el polvo de belladona combinado con codeína, cafeína con paracetamol, y polvo de opio combinado con paracetamol y codeína. La cafeína está por todos lados a pesar de que no se haya comprobado que tenga efectos analgésicos y existe el riesgo de que produzca excitación excesiva y de que tenga efecto anorexígeno [13]. Hay ejemplos de productos que contienen cafeína combinada con aspirina y paracetamol; aspirina y reina de la pradera (Filipéndula maría); paracetamol y codeína; paracetamol y dextropropoxifeno; aspirina y codeína; y un producto homeopático que contiene tintura de belladona y otras sustancias combinadas con dosis estándar de aspirina y cafeína.

Estas mezclas tienen varios inconvenientes, incluyendo el riesgo de que se sumen las reacciones adversas y las interacciones; diferente situación en cuanto a su regulación; riesgos de interaccionar con complementos dietéticos (en particular con el alcohol y la cafeína); varios nombres comerciales que tienen poca relación con la naturaleza de los componentes; y los paquetes en donde se comercializan tienen poca información (la denominación común internacional o DCI está en letra pequeña en un lado de la caja pero no en los blisters); y los folletos de información para el consumidor contienen información incoherente (a).

La agencia francesa de regulación parece ignorar estos hechos, y no hace nada para retirar estas mezclas del mercado.

Medidas europeas que se aplicarán en Francia. La directriz europea 2004/27/EC estipula que las combinaciones en dosis fijas de más de tres sustancias activas tienen que mencionar los DCIs de los tres productos en los envoltorios externos y en los internos [14]. Además, quizás la nueva obligación de que los folletos informativos se prueben en paneles de usuarios potenciales pondrá todavía más en evidencia la incoherencia de estas mezclas.

Notas
a. Estas combinaciones pueden contribuir a que hayan inconsistencias en los folletos de información al paciente. Por ejemplo, la sección de Precauciones del folleto de Prontalgine especifica “este medicamento puede causar insomnio y no debe tomarse al final del día”, mientras que en la sección de Conducir y uso de maquinaria se llama la atención sobre el riesgo de mareos.

Referencias
1. Ministère de la Santé – Direction de la Pharmacie et du Médicament. “Synthèse des decisions prises sur les antalgiques”, January 1982:3 pages.
2. Prescrire Rédaction. “Modifications de formules”, Rev Prescrire 1982;2(12):7-8.
3. Prescrire Rédaction. “Quelques notes sur… Les changements de formules antalgiques”, Rev Prescrire 1982;2(13):3.
4. Prescrire Rédaction. “Modifications de formules”, Rev Prescrire 1982;2(14):4.
5. Prescrire Rédaction. “Changement de composition: Sédaspir”, Rev Prescrire 1989;9(85):200.
6. Prescrire Rédaction. “Changement de composition: Céquinyl”, Rev Prescrire 1993;13(132):454.
7. Prescrire Rédaction. “Changement de composition: Prontalgine”, Rev Prescrire 1993;13(130):327.
8. Prescrire Rédaction. “Changement de composition: Optalidon”, Rev Prescrire 1991; II(103):16.
9. Prescrire Rédaction. “Changement de composition: Cequinyr”, Rev Prescrire 1999;19(197):515.
10. Prescrire Rédaction. “Changement de composition: Prontalgine”, Rev Prescrire 1998;18(188):672.
11. Prescrire Rédaction. “Changement de composition: Céphyl”, Rev Prescrire 1999;19(193):198.
12. Prescrire Rédaction. “Changement de composition: Polypirine”, Rev Prescrire 1999;19(198):595.
13. “Caffeine”, in: “Martindale – The complete drug reference 34º ed”, The Pharmaceutical Press, London 2005:782-784.
14. Prescrire Editorial Staff. “Medicines In Europe: the most important changes in the new legislation”, available free at www.prescrire.org/aLaUne/dossierEuropeSynthese2En.php

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modificado el 28 de noviembre de 2013

Noviembre 2005