El virus del papiloma humano (VPH) es el causante de una variedad de enfermedades. Los más de cien genotipos conocidos se diferencian en función del tejido que afectan y de su potencial oncológico.

Los genotipos VPH16 y VPH18 son los principales causantes de la displasia cervical de alto grado, otras formas de displasia anogenital y algunos tumores anogenitales. Los genotipos VPH6 y VPH11 producen principalmente el papiloma anogenital y el condiloma acuminado. La displasia cervical de bajo grado se relaciona con los genotipos VPH6, VPH11, VPH16 y VPH18. La infección por VPH constituye un precursor necesario de los cánceres cervicales y otros tipos anogenitales pero no es causa suficiente para producir cáncer. La transmisión se realiza principalmente por vía sexual. Una vacuna recombinante basada en un pseudovirión compuesto por una proteína recombinante de VPH6, VPH11, VPH16 y VPH18 se está comercializando en la Unión Europea para proteger a las mujeres del condiloma acuminado, el cáncer cervical y las lesiones vulvares, vaginales y cervicales precancerosas (Gardasil, Sanofi Pasteur MSD).

Ésta es la primera vacuna que se ha aprobado para la prevención de las lesiones precancerosas y de los tumores genitales malignos [a]. Esta revisión analiza si la vacuna previene estas lesiones, la duración de la protección, la efectividad en mujeres que ya están infectadas con el VPH y los efectos adversos.

Dificultad para interpretar los ensayos

Para evaluar la efectividad de la vacuna se hicieron estudios de inmunogenia, y también se realizaron ensayos clínicos para evaluar el impacto clínico.

Estudios de inmunogenia. La inmunogenia de la vacuna contra el VPH6, 11 y 16 se valoró en un ensayo controlado con placebo en el que se incluyeron 8.915 mujeres de edades comprendidas entre 18 y 26 años y 2.054 chicas y adolescentes de entre 9 y 17 años [1-4]. El programa de vacunación consistió en 2 inyecciones intramusculares con un intervalo de 2 meses, y una tercera inyección intramuscular cuatro meses después.

Un mes después de la tercera dosis, casi todas las vacunadas habían desarrollado anticuerpos contra VPH6, 11, 16 y 18. El título de anticuerpos descendió gradualmente entre los 7 y 24 meses después de la primera inyección y permaneció estable durante el siguiente año.

Se dio seguimiento a 241 adolescentes durante 5 años tras la vacunación inicial [1,5] y se hallaron anticuerpos persistentes, así como memoria inmunitaria.

Se desconoce el nivel de anticuerpos que se requiere para estar protegido contra las distintas enfermedades producidas por el VPH. De la misma forma, no se dispone de información acerca de la duración de la inmunidad inducida por la vacuna.

En un estudio en el que participaron 5.350 chicas, adolescentes y mujeres jóvenes en el que se compararon los niveles de anticuerpos un mes después de la tercera vacunación según los grupos de edad, las chicas de entre 9 y 15 años y las mujeres jóvenes de entre 16 y 26 años mostraron niveles similares de anticuerpos [1-3,6].

Un estudio con una cohorte de 1.877 mujeres con edades comprendidas entre los 16 y 23 años (que formaban parte del ensayo 013, que se describe posteriormente) comparó la inmunogenia de la vacuna del VPH administrada sola o concomitantemente con la vacuna contra la hepatitis B [1]. La media de los niveles de anticuerpos anti-VPH fue similar en ambos grupos, así como el número de mujeres con seroprotección contra la hepatitis B. Por el contrario, la media del nivel de anticuerpos anti-hepatitis B fue menor tras la administración concurrente (535 UI/litro frente a 792 UI/litro). Se desconocen las posibles repercusiones clínicas de esta diferencia.

Historia natural y resultados de los ensayos clínicos. Sólo una cifra estimada del 0,3% de las mujeres infectadas por VPH desarrolla posteriormente cáncer. Más de la mitad de todas las displasias cervicales de bajo grado y entre un 30% y un 40% de las displasias de alto grado desaparecen espontáneamente a los pocos años.

De acuerdo con un grupo de trabajo de la Organización Mundial de la Salud (OMS), los ensayos clínicos deberían medir la eficacia de la vacuna del VPH según su impacto en el número de casos de displasia cervical de alto grado (CIN grado 2 ó 3) y de carcinoma in situ documentado histológicamente. La duración del ensayo clínico tiene que ser de varios años para incluir el lapso de tiempo necesario entre la infección y el desarrollo de la displasia [7].

Ensayos clínicos: análisis múltiple. Se llevaron a cabo cuatro ensayos clínicos claves, aleatorios, de doble ciego y controlados con placebo, para evaluar la eficacia de la vacuna contra VPH6, 11, 16 y 18 en mujeres con edades entre 16 y 23 años [1-3,6,8-14]. No todas las participantes en los ensayos eran seronegativas en el momento de la aleatorización. Las mujeres recibieron 3 dosis de vacuna (la segunda dosis a los 2 meses y la tercera dosis a los 6 meses).

Los dos ensayos más rigurosos se llamaron FUTURE I (ensayo 013), un ensayo de 4 años con 5.442 mujeres, y FUTURE II (ensayo 015), también de 4 años de duración y con 12.167 mujeres [10]. El estudio 007 incluyó a 551 mujeres y evaluó varias vacunas tetravalentes durante un periodo de seguimiento de 3 años. El estudio 005 incluyó 2.392 mujeres pero evaluó una vacuna que únicamente es efectiva contra VPH16 [8].

Por tanto, este análisis se centra en los tres ensayos que utilizaron la vacuna tetravalente. Sin embargo, hay que tener en cuenta que la elaboración de los resultados fue compleja. Se llevaron a cabo cuatro análisis diferentes utilizando “intención de tratar”, que incluyeron tanto a mujeres infectadas como no infectadas, y no todas ellas habían recibido las tres dosis de vacuna; y un análisis “por protocolo” compuesto por mujeres no infectadas por un genotipo de VPH cubierto por la vacuna, que habían recibido tres dosis de vacuna, y que completaron el estudio (aproximadamente tres cuartas partes de las mujeres que inicialmente se habían inscrito) [6].

El análisis más riguroso comparó el número de mujeres con al menos una displasia de alto grado (grado 2 ó 3) ocasionada por cualquier genotipo de VPH, que hubiera recibido al menos una dosis de vacuna, independientemente del estado sérico inicial. La incidencia fue de 1,6 por cada 100 mujeres-año tras la vacunación, y de 1,9 por cada 100 mujeres-año tras la inyección de placebo (sin diferencia estadísticamente significativa) [6].

Efectiva en mujeres jóvenes no infectadas. Si el análisis se limita a mujeres jóvenes, no infectadas en el momento inicial, la incidencia de displasia de alto grado producida por un genotipo cubierto por la vacuna fue inferior a 0,001 por cada 100 mujeres-año tras la vacunación, frente a 0,4 por cada 100 mujeres-año tras la vacuna con placebo, es decir, una reducción relativa del 98,5% del riesgo de displasia.

Estas mujeres jóvenes, tras la vacunación contra VPH6, 11, 16 y 18 también tuvieron una probabilidad significativamente menor de desarrollar una displasia de alto grado producida por cualquier genotipo de VPH que tras la vacunación con placebo. Las tasas de incidencia fueron del 0,5 por cada 100 mujeres-año frente a 0,8 por cada 100 mujeres-año, lo que corresponde a una reducción del 38% en el riesgo de displasia (IC 95%, 13% a 56%) [6].

Resultados decepcionantes en mujeres infectadas. Otro análisis combinando los tres ensayos demostró que la vacuna no era más efectiva que el placebo en la prevención de la displasia de alto grado producida por los genotipos incluidos en la vacuna en mujeres infectadas por genotipos incluidos en la vacuna que no habían erradicado la infección antes de recibir la vacuna: la incidencia fue aproximadamente del 7% en cada grupo (sin diferencia estadísticamente significativa). Estas mujeres representaban un 6% de las mujeres inscritas en los ensayos clínicos [6].

No efectiva para otros genotipos. No se ha demostrado que la vacuna contra VPH6, 11, 16 y 18 prevenga la displasia de alto grado asociada con otros genotipos de VPH en mujeres que no estaban infectadas en el momento inicial [1,6], pero estos otros genotipos rara vez causan cáncer cervical.

Lesiones vaginales y vulvares: buenos resultados. Un análisis combinado de los tres ensayos principales mostró que la vacuna contra VPH 6, 11, 16 y 18 era significativamente más efectiva que el placebo para prevenir el condiloma y la displasia vaginal y vulvar de bajo grado, cualquiera que fuera el genotipo, entre todas las mujeres inscritas en los ensayos clínicos, con 1,0 lesión por cada 100 mujeres-año tras la vacunación frente a 1,6 lesiones por cada 100 mujeres- año tras el placebo [1,15]. Se obtuvieron resultados similares para la displasia vulvar y vaginal de alto grado: 0,1 casos por cada 100 mujeres-año frente a 0,2 casos por cada 100 mujeres-año.

Limitaciones. Estos ensayos tuvieron una duración máxima de 4 a 5 años, es decir, un periodo de tiempo bastante más corto que el que suele transcurrir entre la infección por VPH y el comienzo del cáncer cervical. Por tanto, se desconoce la efectividad de la vacuna a largo plazo. Además, no se produjeron muchos casos de displasia durante los ensayos clínicos, y se llevaron a cabo múltiples análisis estadísticos para evaluar los resultados clave. Por otra parte, muchas de las comparaciones se basaron en análisis de subgrupo post hoc, lo cual incrementa el riesgo de que las diferencias entre ambos grupos se basaran en factores distintos a la vacuna.

Algunos efectos adversos conocidos

Cerca de 12.000 mujeres recibieron la vacuna contra VPH6, 11, 16 y 18 en los ensayos comparativos, y más de 9.500 mujeres recibieron un placebo [6,16]. La incidencia de acontecimientos adversos graves fue de aproximadamente un 1% en ambos grupos. Once mujeres en el grupo que recibió la vacuna y siete mujeres en el grupo tratado con placebo fallecieron; ninguna de los fallecimientos en el grupo de la vacuna se atribuyó a la vacuna.

Reacciones locales. Un 82,9% de las mujeres sufrieron reacciones locales (frente al 73,3% en el grupo placebo) y un 4,5% de las mujeres vacunadas experimentaron reacciones graves frente al 1,9% en el grupo placebo [6].

Reacciones sistémicas. Fiebre ocasional. El único acontecimiento adverso sistémico que fue más frecuente en el grupo de la vacuna que en el grupo placebo fue la fiebre, pero la diferencia fue pequeña: 12,9% frente a 11% [6].

Embarazo y lactancia: sin motivo para preocuparse hasta el momento. La vacuna contra VPH6, 11, 16 y 18 no contiene virus vivos. La vacuna no resultó teratógena en ratas [1].

Aproximadamente el 12% de las mujeres que participaron en los ensayos comparativos se quedaron embarazadas [15]. La incidencia de anomalías congénitas fue similar a la de la población general (aproximadamente 4%). Hubo cinco casos de anomalías congénitas cuando la concepción se produjo en el plazo de 30 días tras la administración de la vacuna contra VPH; no se produjo ningún caso en el grupo placebo. Un grupo de especialistas no atribuyó estas anomalías a la vacuna [1].

Aproximadamente el 2% de los bebés de las mujeres que estaban amamantando en el momento de recibir la vacuna experimentaron acontecimientos adversos graves (sin diferencia estadísticamente significativa entre ambos grupos) [15].

¿Interacciones? El único estudio que evaluó la interacción con otras vacunas es el estudio descrito anteriormente sobre la administración concomitante de la vacuna contra la hepatitis B. La contracepción hormonal, empleada por el 57,5% de las mujeres participantes en los ensayos clínicos, no pareció modificar la respuesta inmune a la vacuna contra VPH [17].

Una vacuna interesante, pero…

La evaluación clínica de la vacuna contra VPH6, 11, 16 y 18 es difícil de interpretar. El principal beneficio es la protección contra el cáncer cervical, pero la duración de los ensayos no fue lo suficientemente larga como para que se pudiera evaluar este resultado. El dato disponible de mayor relevancia es la aparición de displasia de alto grado. En mujeres no infectadas por los genotipos cubiertos por la vacuna, la vacuna redujo de manera significativa la frecuencia de displasia de alto grado asociada con los genotipos vacunales. Sin embargo, se desconoce el nivel de protección después del plazo de cinco años. Además, no hay forma de saber si los genotipos de VPH que no están cubiertos por la vacuna y que poseen un fuerte potencial carcinogénico podrían ser más prevalentes en el futuro.

Aunque la vacuna no protege contra todos los genotipos de VPH que tienen un fuerte potencial carcinogénico, y a pesar de todas las dudas existentes, dada la aparente ausencia de efectos adversos graves, la vacunación de mujeres jóvenes no infectadas por VPH parece estar bien justificada.

Para evitar los problemas relacionados con el estado sérico de VPH previo a la vacunación, lo que parece sensato es vacunar a las chicas antes de que sean sexualmente activas. Esto implica el diálogo con las adolescentes, aspecto delicado pero crucial. La vacunación de adolescentes que ya han tenido relaciones sexuales es otro asunto. Si el historial médico de una mujer revela que ha recibido la vacuna, se pueden inferir algunos aspectos sobre sus experiencias sexuales previas.

La vacuna contra VPH no sustituye la necesidad de hacer la prueba de cribado del cáncer cervical. Todas las mujeres, incluyendo las que hayan recibido la vacuna, deben seguir haciéndose regularmente el test de Papanicolau, dado que aún no se ha demostrado el efecto preventivo de la vacuna sobre el cáncer cervical. De la misma forma, la vacuna no permite prescindir de la utilización de condones, tanto para la prevención de la transmisión de genotipos de VPH no cubiertos por la vacuna, como para la prevención de otras enfermedades de transmisión sexual.

En la actualidad se necesitan programas pilotos bien organizados, que garanticen la realización de pruebas de cribado para el cáncer y la displasia cervical durante un periodo de tiempo largo, para determinar la eficacia de la vacuna en la prevención de otras enfermedades de transmisión sexual, la adherencia a las pruebas de cribado, y la incidencia de displasia de alto grado y de cáncer cervical.

Hay otros boletines y expertos independientes que han añadido algo más de información a lo expuesto por Prescrire, no tanto en cuanto a la eficacia de la vacuna sino sobre si conviene o no obligar a vacunar a las adolescentes incluyendo la vacuna en el calendario obligatorio. Además, desde que se publicó el artículo que hemos traducido arriba, ha surgido información adicional sobre los efectos adversos de la vacuna.

Eficacia en mujeres menores de 16 años. No se ha demostrado su eficacia en niñas de 9 a 12 años. En este caso solo se ha demostrado su capacidad inmunogénica [1].

Eficacia en hombres. No se ha demostrado su eficacia en varones, pero se están empezando a hacer estudios. Algunos grupos gay están presionando para que se apruebe la comercializacion de la vacuna para su uso en hombres porque piensan que puede protegerlos del cáncer anal, que entre la comunidad gay tiene una prevalencia similar a la del cáncer de cuello de útero [2].

Efectos secundarios. No se puede aplicar a personas alérgicas a las levaduras. Un grupo de defensa del consumidor, Judicial Watch, dice haber obtenido datos de la FDA demostrando que Gardasil podría haber ocasionado 11 muertes desde que se aprobó su comercialización [3].

Los datos más recientes indican que se ha informado de 1.824 reacciones adversas tras la administración de Gardasil, incluyendo 8 muertes. Esto debe añadirse a los 1.637 informes que se obtuvieron el pasado mes de mayo, con lo que el número total de muertes es once. Además, 347 de las reacciones adversas que se han incluido en el último informe son serias e incluyen: parálisis, parálisis de Bell, el síndrome de Guillain-Barré y convulsiones [3].

Costo de la vacuna. En EE.UU. el costo de las tres dosis de vacuna es de US$360, y en los países en desarrollo cuesta lo mismo o más. En Argentina hubo denuncias porque se había puesto el precio de US$308 por dosis, o US$924 por vacunación completa [4].

Otros asuntos que complican el análisis. Las estimaciones de la prevalencia de infección por VPH, y de la proporción de mujeres infectadas que llegan a desarrollar carcinoma de cervix han sido exageradas en una serie de países [15]; y hay que tener en cuenta que la mayoría de las mujeres que desarrollan el cáncer no se han realizado nunca una prueba de papanicolau, una prueba que permite diagnosticar las displasias de cuello uterino e impedir el desarrollo del cáncer [1].

Los estudios de costo-efectividad se han hecho asumiendo que la vacuna protege para toda la vida, pero si no fuese así, los estimados de costo-efectividad que se han manejado hasta el momento se verían drásticamente reducidos. En Canadá, si la vacuna en lugar de ser efectiva para toda la vida lo fuese solo para 30 años, la vacuna pasaría de prevenir el 61% de los cánceres de cuello a prevenir el 6%, y el coste de prevenir un caso de cáncer de útero pasaría de ser de 100.000 euros a 300.000 [1].

Por otra parte, Merck invirtió mucho dinero en promocionar la vacuna y en cabildear a los legisladores para que la incluyeran en el calendario de vacunación antes de que saliera Cervarix. Al parecer esto ha contribuido a que en muchos países los legisladores hayan tomado decisiones sin consultar con los expertos y con las agencias reguladoras. En EE.UU. el gobernador de Texas ordenó la vacunación obligatoria y posteriormente se demostró que tenía un conflicto de interés con la industria farmacéutica. La industria también financió a un grupo de legisladoras Women in Government para que pasasen legislación en sus respectivos estados obligando a las adolescentes a vacunarse [6]. Este tipo de precipitación también se ha observado en otros países y entre miembros de organizaciones científicas [1]. En marzo 2007, Merck decidió dejar de cabildear a los legisladores, tras recibir duras críticas en los medios de comunicación [7].

Más sobre Cervarix. La Unión Europea ya ha aprobado la comercialización de Cervarix para mujeres entre 10 y 25 años. La aprobación se ha otorgado en base a ensayos clínicos que involucran a casi 30.000 mujeres. Los resultados demostraron que Cervarix es casi 100% eficaz en la prevención de las lesiones precancerosas ocasionadas por los VPH 16 y 18 [8].

Lo que debe saber la paciente

– Las mujeres que hayan recibido la vacuna deben seguir haciéndose las pruebas de papanicolau porque la vacuna no previene contra todos los tipos de VPH, y no es efectiva en mujeres infectadas antes de recibir la vacuna.
– Se deben dar tres dosis separadas; idealmente la segunda dosis a los dos meses de la primera, y la tercera a los seis meses de la primera dosis. En los ensayos clínicos, la vacuna siguió siendo efectiva aunque no se siguiera este calendario, pero siempre y cuando las tres dosis se aplicasen en el transcurso de un año. Si hay que utilizar un calendario alternativo, la segunda dosis tiene que darse al menos un mes después de la primera, y la tercera no debe administrarse menos de tres meses después de la primera dosis.
– La vacuna no está contraindicada cuando la mujer tiene febrícula, infección respiratoria leve o está inmunodeprimida.
– No se debe administrar a mujeres embarazadas, porque no hay suficiente información sobre su seguridad en esta población. Si la mujer se queda embarazada mientras está recibiendo la vacuna, es preferible interrumpir la vacunación y continuar al finalizar el embarazo.

¿Se debe incluir la vacuna del papilomavirus en el calendario de vacunación?

La inclusión de esta vacuna en el calendario de vacunación de las adolescentes ha sido motivo de controversia en casi todo el mundo [1,9-14]. Entre las preguntas más frecuentes que se hacen los expertos están las siguientes:

– ¿Por qué tanta prisa en incluir una vacuna en el calendario de vacunación? Una decisión de este tipo debe de tomarse con cautela porque tiene consecuencias a muy largo plazo, y si se cometen errores puede haber una reacción en contra de todas las vacunas que están en el calendario, lo que tendría consecuencias negativas graves en el control de otras enfermedades infecciosas. Esta prisa también sorprende cuando se trata de prevenir una infección que solo se transmite a través de contacto íntimo.
– Los datos que emergen de los ensayos clínicos realizados, ¿son aplicables a otras poblaciones? Los ensayos clínicos solo incluyeron a mujeres de hasta 26 años, excluyeron a las que habían tenido a más de cuatro compañeros sexuales, historia de verrugas genitales o de Papanicolau anormal. No se sabe que ocurre al aplicarla a mujeres fumadoras, o con problemas nutricionales o algún otro problema de salud.
– ¿Cómo discriminar entre las mujeres que han sido infectadas de las que no tienen infección y pueden beneficiarse de la vacuna? A parte de recomendar la vacunación antes de iniciar las relaciones sexuales, ¿se debe dejar de vacunar a las mujeres que hayan tenido relaciones sexuales o sería mejor hacer un estudio serológico y vacunar a las que no hayan sido infectadas? ¿Qué costo tendría hacer eso? ¿están los países preparados para hacerlo?
– ¿Cuál es el objetivo de incluir la vacuna en el calendario, eliminar la infección por VPH o eliminar el cáncer de cuello uterino? Si se trata de eliminar la infección habría que vacunar a los varones y es un objetivo difícil de conseguir porque las vacunas disponibles no protegen contra todos los tipos de VPH. Si se trata de eliminar el cáncer de cuello uterino, el impacto de la vacuna también resulta insuficiente (no todos los cánceres de útero se deben a la infección por los VPH incluidos en la vacuna, y la vacuna no es eficaz en las mujeres que estaban infectadas al recibir la vacuna). Por otra parte, no se sabe durante cuánto tiempo protege (más allá de los 4,5 años que han durado los ensayos clínicos), si hay que dar dosis de recuerdo, y cuál sería la efectividad de las dosis de recuerdo.
– ¿Cómo podría afectar la vacunación a la participación de las mujeres en los programas de detección precoz de cáncer de útero? ¿Podría tener un impacto negativo en ese programa? [vale recordar que las mujeres vacunadas tendrían que seguir haciéndose la prueba de papanicolau, y por lo tanto este programa debería ser fuerte y estar dotado de los recursos necesarios].
– Si las mujeres dejan de infectarse por los VPH incluidos en la vacuna ¿Podría ser que al no infectase por los VPH cubiertos por la vacuna aumentase el número de infecciones por otros serotipos de VPH y que por ello no se redujera la incidencia de cánceres de cuello uterino?
– ¿Cuáles son las actividades prioritarias que debería garantizar el sistema de salud para proteger la salud de la mujer? En otras palabras, invertir como mínimo US$360 por adolescente para reducir la incidencia de infección por VPH y presumiblemente el cáncer de cuello uterino ¿es lo que más beneficiaría a la salud de las mujeres?
– Además de la compra de la vacuna, los sistemas de salud tienen que hacer una serie de inversiones en los sistemas de información (para poder identificar a las mujeres en caso de que se necesite una dosis de recuerdo), ¿es esta una prioridad del sistema?

Obviamente la respuesta a esta serie de preguntas depende el país, en especial de la tasa de cáncer de cuello uterino y del presupuesto de salud. En general, el cáncer de cuello es más prevalente entre poblaciones más pobres, y los países pobres suelen tener presupuestos limitados para salud. Los programas de papanicolau, cuando funcionan adecuadamente, son efectivos en detectar las lesiones precancerosas y por lo tanto pueden hacer una contribución importante para reducir la prevalencia de cáncer de cuello uterino. Dada la información disponible, muchos se preguntan si no es preferible invertir en mejorar los sistemas de salud y fortalecer los programas de papaniculau que en comprar esta vacuna. A nosotros nos parece que todavía hay preguntas por responder en referencia a la eficacia y seguridad de la vacuna, y que quizás en la mayoría de los países latinoamericanos es preferible invertir en el fortalecimiento de los sistemas de salud y asegurar que funciona adecuadamente el programas de detección precoz del cáncer (haciendo un esfuerzo especial por proporcionar este servicio a las mujeres de más alto riesgo) que incluir la vacuna en el calendario de vacunación.

Referencias

Tras un periodo de gestación de 2 años, se acaba de registrar como parte de Cochrane Collaboration un Grupo de Métodos de Efectos Adversos [www.cochrane.org/contact/mwgfield.htm]. Esto supone la culminación de un proceso que comenzó con una reunión en Oxford en agosto de 2005, al cual siguieron reuniones informales de un grupo de trabajo y, finalmente, una reunión abierta en el Coloquio de Dublín de Cochrane Collaboration en octubre de 2006. Los objetivos principales del Grupo son el desarrollo y la implementación de métodos para hacer revisiones sistemáticas de los efectos adversos ocasionados por intervenciones terapéuticas. Aunque las reacciones adversas farmacológicas serán el grueso de esta actividad, dentro de las competencias del Grupo se incluirán todas las intervenciones terapéuticas, incluyendo el uso de dispositivos e intervenciones quirúrgicas. Los convocantes son Su Golder, Andrew Herxheimer, y Yoon Loke; cualquiera que quiera participar, ya sea de forma activa o pasiva, debe ponerse en contacto con ellos.

Entre las competencias del grupo de trabajo se incluye preparar un plan para el trabajo del Grupo, incluida la formulación de una política y de unos objetivos de investigación. Este plan estará relacionado con revisiones sistemáticas, pero durante nuestras discusiones se sugirió la utilidad de formalizar una agenda que incluya temas generales de investigación sobre reacciones adversas farmacológicas. Dicha agenda se ilustra en forma de diagrama en la Figura 1, y en la Tabla1 [1-9] se muestran ejemplos de posibles proyectos de investigación.

Las reacciones adversas farmacológicas se encuentran entre las preocupaciones constantes de los farmacólogos clínicos, y normalmente se publican artículos sobre este tema en el British Journal of Clinical Pharmacology [10]. Esta publicación no es una excepción, y los artículos sobre reacciones adversas que contiene ilustran diferentes aspectos de la agenda de investigación – factores de susceptibilidad, mecanismos de reacciones adversas y de percepciones de riesgo, e impacto de la formación. La necesidad de elucidar los factores de susceptibilidad individual se ilustra mediante un estudio de la dihidropirimidina deshidrogenasa, la enzima tasa-limitante que interviene en el catabolismo de las pirimidinas, como el fluororacilo [11].

La deficiencia de la dihidropirimidina deshidrogenasa constituye un factor de susceptibilidad para la toxicidad por 5-fluororacilo. Sin embargo, se desconoce si la presencia de polimorfismo en el gen para la enzima pone en riesgo a los individuos con actividad enzimática normal. En 131 pacientes con toxicidad por fluororacilo, la actividad de la dihidropirimidina deshidrogenasa era significativamente menor que en los 185 pacientes no seleccionados con cáncer, pero había mucho traslape entre los dos grupos. Además, sólo dos de los 93 pacientes seleccionados portaban la mutación IVS14 + 1G > A; aunque ambos habían sufrido toxicidad grave; por otra parte cuatro pacientes experimentaron toxicidad sin portar la mutación. Ya que la deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa sólo explica parte de la susceptibilidad a fluororacilo, la búsqueda de otros factores de susceptibilidad tendrá que continuar.

La elucidación de los mecanismos por el que se generan los efectos adversos puede ser importante para determinar las terapias. La sobredosis con venlafaxina puede producir arritmias cardiacas a través de mecanismos que se desconocen hasta el momento. En un estudio retrospectivo de 235 jóvenes adultos descrito en este mismo número, hubo una relación débil pero significativa entre la dosis administrada y el intervalo QTc [12]. Sin embargo, sólo hubo tres casos de arritmias y ninguno de torsade de pointes. Los autores sugieren que los efectos sobre la frecuencia cardiaca y la presión arterial están relacionados con un aumento de la actividad noradrenérgica y especulan sobre un posible efecto de venlafaxina sobre los canales de sodio. Sin embargo, no dicen nada sobre las posibles terapias.

Los pacientes no siempre tienen la misma percepción de los riesgos asociados a la utilización de fármacos que los profesionales sanitarios, y no todos profesionales opinan igual [3]. Esto se demostró en un estudio con estudiantes de medicina franceses, que se publica en este mismo número, en los que se estudió el efecto de la educación [13]. Antes de hacer un curso de farmacología, los estudiantes pensaban que los hipnóticos eran los fármacos más peligrosos, seguido de los antidepresivos y los anticoagulantes; es decir tenían una percepción similar a las personas no vinculadas a las profesiones sanitarias. Tras haber recibido el curso, el orden cambió: los más peligrosos fueron los antidepresivos, seguidos de los anticoagulantes e hipnóticos. Su percepción de los riesgos de otros fármacos también cambió. Estos resultados refuerzan, en caso de que fuese necesario, la importancia de la formación para mejorar la prescripción [14].

Finalmente, Dear & Webb publican un artículo, que aparece en este mismo número de la revista, sobre un tipo completamente diferente de efecto adverso [15]. Es el efecto adverso de las prescripciones, de lo que se ha calificado como “mercantilización de las enfermedades”, una forma de medicalización [16] que fue objeto de una serie de artículos en PLoS Medicine el año pasado. Al parecer, la periodista estadounidense Lynn Payer creó este término [17] y, entre otros, la periodista australiana Ray Moynihan contribuyó a popularizarlo, aunque el término relacionado “nostrum-monger” ya se empleaba a comienzos del siglo XVIII. Payer definió “disease mongering” como “intentar convencer a la gente sana de que está enferma, o a la gente con alguna afección de que está muy enferma”. Algunos ejemplos son la inclusión de la timidez como trastorno de ansiedad social, los síntomas premenstruales como trastorno disfórico premenstrual, y varias dificultades sexuales que experimentan algunas mujeres, como dificultad para lograr orgasmos con regularidad, en disfunción sexual femenina. La comercialización de estos trastornos por las compañías farmacéuticas lleva a la prescripción innecesaria y a la aparición de efectos adversos potenciales, y Dean & Webb sugieren que los médicos y pacientes son cómplices en este proceso.

Otros aspectos de la investigación de las reacciones adversas farmacológicas se incluyeron en el número especial de esta publicación que apareció a principios de 2007 [10]. Se espera que las actividades del nuevo Grupo de Métodos de Efectos Adversos de Cochrane produzcan más material para números similares en el futuro.