ADVIERTEN

Solicitud y cambios de etiquetado/ficha técnica

Chantix. Panel de la FDA: el recuadro de advertencia de Chantix debe mantenerse (FDA panel: Chantix boxed warning should stay)
Medpage Today, 16 de octubre de 2014
http://www.medpagetoday.com/PrimaryCare/Smoking/48119
Traducido por Salud y Fármacos

Un comité asesor de la FDA votó abrumadoramente a favor de que el fármaco para dejar de fumar siga llevando un recuadro de alerta sobre el riesgo de eventos neuropsiquiátricos graves, y varios miembros del panel sugirieron que la información debía ser fortalecida.

De los 18 miembros votantes, 11 indicaron que se debe mantener en espera del resultado de un estudio prospectivo en curso, cuyos resultados deberían estar disponibles el próximo año, y seis dijeron que el lenguaje debe ser modificado – todos ellos manifestando que debería ser fortalecido. Sólo un miembro del panel votó a favor de eliminar el recuadro de alerta.

Pfizer, el fabricante de vareniclina, ha pedido permiso a la FDA para eliminar de su ficha técnica el recuadro de alerta acerca de las tendencias suicidas, cambios de comportamiento y otros riesgos psiquiátricos. Lo ha hecho citando investigaciones que sugieren que el riesgo psiquiátrico directamente atribuible a la droga es nulo o mínimo.

Los miembros del Comité Consultivo de Medicamentos Psicofarmacologicos de la FDA y su panel de Seguridad de Medicamentos y de Gestión de Riesgos se reunieron de forma conjunta el jueves para revisar el asunto.

Al entrar en la reunión, el personal de la FDA había recomendado que la agencia mantuviera por el momento el recuadro de alerta. Además dijeron que la agencia debe posponer toda acción hasta que el ensayo prospectivo, que está diseñado específicamente para medir los riesgos psiquiátricos de vareniclina, se concluya el próximo año. Pero, añadieron, Pfizer ha presionado para que tomemos una pronta decisión y les hemos permitido que presenten su caso al panel.

La vareniclina fue aprobada inicialmente en 2006. El año siguiente, los reguladores comenzaron a ver en los sistemas para informar de efectos adversos indicaciones de que el fármaco se asociaba a un aumento de las tendencias suicidas – pensamientos, intentos y suicidios consumados -. A los 18 meses de su aprobación, se reportaron más de 260 de este tipo de eventos a la FDA. Se informó también de cientos de casos de cambios cognoscitivos, del estado de ánimo y de comportamiento, incluyendo acciones hostiles y violentas hacia los demás.

Uno de los casos de muy alto perfil fue el del músico Carter Albrecht, quien al parecer participó en un altercado violento en septiembre de 2007, después de tomar una dosis de vareniclina y fue asesinado a balazos por un vecino que se sentía amenazado.

Rápidamente se agregó una alerta en la ficha técnica del medicamento, pero a medida que se fueron acumulando eventos adicionales, la FDA exigió en 2009 que se incluyera la siguiente alerta en un recuadro:

Eficacia incuestionable
Como la advertencia indica, la eficacia de la vareniclina para ayudar a los fumadores a dejar de fumar no se discute, al menos en lo que se refiere a los objetivos de la reunión del comité asesor. La pregunta es si los riesgos neuropsiquiátricos son lo suficientemente graves como para justificar el uso de la alerta más fuerte de la FDA, sin llegar a restringir la disponibilidad comercial del medicamento.

Pfizer ahora afirma que los riesgos no son tan graves. Para hacer esa afirmación se basa en cinco estudios observacionales que informaron sobre consultas médicas de neuropsiquiatria, los suicidios consumados, eventos autolesión no mortales, y / o el inicio del tratamiento antidepresivo – esta última es una medida subrogada de depresión de inicio reciente.

Las pruebas disponibles no apoyan la existencia de una relación de causalidad” entre la vareniclina y los eventos neuropsiquiátricos graves, dijo Christopher Wohlberg, MD, PhD y ejecutivo de Pfizer al comité.

En 11 análisis diferentes de los resultados de los cinco estudios, que incluían a más de 80.000 participantes en total (de los cuales unos 25.000 eran controles que no utilizaban el producto), no se observó un aumento en el riesgo de eventos adversos neuropsiquiátricos. Dos de los análisis mostraron una disminución significativa del riesgo en las usuarias de la vareniclina.

Dos meta-análisis de ensayos clínicos – uno que abarca cinco ensayos, el otro 18 – proporcionados por Pfizer tampoco mostraron un aumento del riesgo asociado con la vareniclina.

Pfizer dijo que la ficha técnica debe incluir una advertencia sobre posibles eventos neuropsiquiátricos en la sección principal advertencias y precauciones e incluso sugirió que estuviera en negrita. Pero sostuvo que el recuadro de alerta en la primera página del etiquetado (ficha técnica) es excesivo.

Wohlberg dijo al panel que los estudios han confirmado que la vareniclina es “la ayuda más eficaz para dejar de fumar ” que está disponible, y que la advertencia limita innecesariamente el acceso del paciente al producto. Añadió que la investigación había demostrado que los recuadros de alertas tienen “un impacto significativo” en la prescripción.

Los datos observacionales
El personal de la FDA no estuvo de acuerdo en la mayoría de estos puntos con Pfizer (excepto en el efecto de los recuadros de alertas). Funcionarios de la agencia citaron una serie de limitaciones en los datos observacionales y en los meta-análisis, así como en la interpretación que realiza Pfizer de los informes de eventos adversos.

Celia Winchell, médico de la FDA, dijo al panel que muchos de los síntomas que los pacientes habían reportado no eran fácilmente capturados por los síntomas estándar de codificación que se utilizan al intentar analizar los datos de forma sistemática. Un síntoma muy común, dijo, era “sentirse como un zombie” – que “no es un diagnóstico”, observó.

También señaló que algunos pacientes se quejaron de que no podían levantarse de la cama, y que esto a veces se codifica como un problema con la función social.

Aunque Pfizer ha afirmado que muchos de estos síntomas están en realidad relacionados con dejar de fumar, Winchell dijo que esta hipótesis no la confirman las siguientes observaciones:

Algunos pacientes con síntomas no habían dejado de fumar;
Muchos dijeron que habían dejado de fumar varias veces antes de intentar con la vareniclina y no habían experimentado tales efectos;
Estudios de provocación (challenge studies) apoyan el efecto del fármaco;
El mecanismo de acción de la vareniclina, dirigido a los receptores nicotínicos, podría provocar un síndrome de abstinencia independiente de dejar de fumar

Además, las presentaciones de la FDA indicaron, que algunos de los estudios citados por Pfizer utilizaron el bupropión, otro medicamento para dejar de fumar, que también tiene efectos secundarios psiquiátricos, en el grupo control. Y, los estudios incluyeron un número relativamente pequeño de eventos neuropsiquiátricos, limitando su poder estadístico.

Además, los revisores de la FDA sugieren que los pacientes con un riesgo relativamente alto de eventos adversos han sido probablemente “canalizados a ser excluidos” del tratamiento con vareniclina.

Los estudios utilizados en el meta-análisis fueron también criticados por no haber recopilado información sobre los eventos adversos psiquiátricos en forma prospectiva, y probablemente no documentaron algunos de esos eventos por las dificultades para codificar los síntomas y por otros factores.

“La determinación de si se debe eliminar un recuadro de advertencia es una decisión para la que existen pocos precedentes”, escribieron los críticos en los documentos de información que se entregaron al panel.

En un recuadro
Eric Brodsky, MD, de la sección de fichas técnicas/etiquetado de la FDA, dijo que la agencia no tiene reglamentos ni orientaciones específicas sobre cuando sacar el recuadro de una alerta. Desde su perspectiva, se debe hacer cuando a la luz de nueva información el producto ya no cumple con los criterios que requieren el uso del recuadro – presenta un riesgo inusualmente grave o se identifica a un subgrupo de pacientes propensos a experimentar graves riesgos, los cuales son flexibles y pueden interpretarse de diversas formas-.

Esto no es frecuente, dijo, pero presentó un ejemplo reciente de un fármaco que llevaba un recuadro de alerta que ya no lo lleva. Se trata de la rosiglitazona (Avandia), que tenía una advertencia de riesgo de infarto de miocardio que se añadió en 2007 y luego se retiró a principios de este año. En ese caso, la readjudication de la información sobre los eventos adversos en el estudio RECORD, que estableció que la droga en realidad no tenía un riesgo importante de causar infarto de miocardio, impulsó la decisión, dijo Brodsky.

Señalaron también que Pfizer había sido informado – cuando se solicitó el estudio prospectivo de post-comercialización – que “los estudios observacionales no eran adecuados para abordar esta cuestión de seguridad”.

Los revisores sugirieron que los datos recogidos por Pfizer “podrían incluirse en el etiquetado/ficha técnica de la vareniclina.”

Los oradores durante la parte de la sesión que estuvo abierta al público – entre quiénes estaba Joe y Terry Graedon, anfitriones del programa de radio “Farmacia Popular” – instaron a la FDA a mantener el recuadro de alerta e incluso fortalecerlo.

Cuando llegó el momento de que los miembros del comité hablaran, casi todos dijeron que estaban de acuerdo con el personal de la FDA, que los datos presentados por Pfizer eran demasiado limitados para justificar el debilitamiento del texto de alerta.

Cinco de los seis miembros que votaron por modificar el recuadro de advertencia expresaron objeciones al último párrafo, que pone de relieve la eficacia del medicamento. Estos panelistas dijeron que el lenguaje era demasiado propagandístico. Varios también dijeron a la FDA que los riesgos específicos adicionales deben incluirse en la lista del recuadro de advertencia, como por ejemplo los trastornos del sueño.

El único miembro del comité que se puso de parte de Pfizer fue Andrew Saxon, MD, de la Universidad de Washington en Seattle. Dijo que los nuevos datos eran demostrativos de que la vareniclina no es más riesgosa que muchos otros fármacos con efectos psiquiátricos similares y que no llevan el recuadro de advertencia.

Saxon dijo que, según su experiencia, el recuadro de alerta “no disuade” a los pacientes de usar el medicamento. También señaló que trabaja en el sistema de salud de los excombatientes de guerra (VA) y el VA pone límites estrictos sobre la prescripción de medicamentos con este tipo de advertencia.

“Estamos hablando de tratar un trastorno potencialmente mortal”, dijo, y sostuvo que poner las barreras a los tratamientos efectivos fue un error.