Riesgos inadecuadamente evaluados

Calificación: No Aceptable

Se desconoce el balance riesgo-beneficio de la combinación oral a dosis fijas de estrógenos equinos + bazedoxifeno en mujeres con síntomas muy molestos derivados de la menopausia, ya que no se han evaluado adecuadamente los riesgos de tromboembolismo venoso, embolia pulmonar y cánceres hormonodependientes. La experiencia previa con combinaciones de estrógenos y progestágenos administrados a mujeres postmenopáusicas sugiere que esta nueva combinación debiera considerarse con precaución y evitarse hasta que estos efectos adversos predecibles se hayan evaluado de forma adecuada.

Comparar antes de decidir
La reducción en la producción de estrógenos en mujeres postmenopáusicas a menudo se asocia con síntomas como sofocos, sequedad y atrofia vaginal, y osteoporosis [1,2]. Cuando solo están presentes los síntomas vaginales y el alivio que proporcionan los geles lubricantes e hidratantes resulta insuficiente, una opción es utilizar estrógenos vaginales a dosis efectivas mínimas y durante el periodo más corto posible [1,3].

Los estrógenos orales o transdérmicos alivian los sofocos y las alteraciones vaginales. En mujeres no histerectomizadas, los estrógenos se combinan con progesterona o un progestágeno sintético para reducir el riesgo de hiperplasia y cáncer de endometrio asociado al efecto de los estrógenos [2,4,5]. Sin embargo, el balance riesgo-beneficio de la terapia sistémica con estrógenos rara vez resulta favorable debido a los efectos adversos que puede producir. En 2002, el ensayo WHI, un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, de gran tamaño mostró que, tras un seguimiento medio aproximado de 5 años, los efectos adversos cardiovasculares graves (embolia pulmonar, eventos coronarios e ictus) y el cáncer de mama invasivo fueron más frecuentes en mujeres postmenopáusicas tratadas con estrógenos-progestágenos [2,4,6]. El posterior declive del uso de la terapia con estrógenos- progestágenos en mujeres postmenopáusicas se acompañó con un marcado descenso de la incidencia anual de cáncer de mama, por ejemplo, en Norteamérica y Francia [7].

Cuando un progestágeno produce demasiados efectos adversos, una opción es utilizar un progestágeno diferente; y cuando deben evitarse los progestágenos, normalmente también deben evitarse los estrógenos [3].

¿Qué hay nuevo?
En la Unión Europea se ha autorizado la comercialización de un nuevo producto que combina estrógenos equinos y bazedoxifeno (Duavive, Pfizer) en el mismo comprimido para tratar los trastornos de la menopausia en mujeres no histerectomizadas, como alternativa a una combinación de estrógenos-progestágenos. Estos estrógenos son una mezcla de más de 160 componentes, procedentes de la orina de yeguas embarazadas, algunos de ellos con actividad estrogénica [3]. Bazedoxifeno es un agonista/antagonista del receptor del estrógeno, con efectos agonistas estrogénicos sobre los huesos y efectos antagonistas sobre las mamas y el tejido endometrial. Bazedoxifeno está autorizado en la Unión Europea desde 2009 como terapia de agente único para la osteoporosis en la postmenopausia, pero no se comercializaba en Francia [3,8].

En mujeres postmenopáusicas no histerectomizadas, ¿el bazedoxifeno es al menos tan efectivo como la progesterona o un progestágeno en la reducción del riesgo de cáncer de endometrio asociado con los estrógenos? ¿Los riesgos de cáncer de mama y eventos cardiovasculares se asocian menos con la combinación de estrógenos equinos + bazedoxifeno que con una combinación de estrógenos-progestágenos?

La evaluación clínica de estrógenos equinos + bazedoxifeno se basa principalmente en cuatro ensayos, con una duración entre 12 semanas y 2 años, con unas 6.400 mujeres postmenopáusicas no histerectomizadas. Estos ensayos de doble ciego, aleatorizados, controlados con placebo evaluaron el efecto de varias dosis de esta combinación sobre el endometrio, los sofocos, los síntomas vaginales o la osteoporosis. Dos de los ensayos incluyeron un comparador activo: raloxifeno o una combinación oral de estrógenos-progestágenos [3].

“Protección” incierta sobre el endometrio. Uno de los ensayos comparó el efecto sobre el endometrio de la combinación estrógenos equinos + bazedoxifeno frente a una combinación de estrógenos-progestágenos orales [3,9]. Las 1.843 pacientes inscritas en el estudio recibieron o bien la combinación estrógenos equinos + bazedoxifeno (0,45 mg / 20 mg ó 0,625 mg / 20 mg), o bazedoxifeno 20 mg en monoterapia, o la combinación estrógenos equinos + acetato de medroxiprogesterona 0,45 mg / 1,5 mg, o un placebo. La biopsia endometrial y la ecografía transvaginal se efectuaron antes del tratamiento y después de 12 meses de tratamiento. No se notificaron casos de cáncer de endometrio [3]. Se observó hiperplasia endometrial en la biopsia de dos pacientes en los grupos estrógenos equinos + bazedoxifeno (un caso en cada régimen de dosis), frente a un paciente en el grupo placebo, y frente a ningún caso en los grupos de bazedoxifeno en monoterapia y de estrógenos-progestágenos. Los pólipos uterinos fueron más frecuentes en los grupos que recibieron la combinación estrógenos equinos 0,45 mg + bazedoxifeno y la combinación estrógenos-progestágenos que en el grupo placebo: 2,1% y 2,6% frente a 0,3% respectivamente (p<0,05) [9].

No se realizaron biopsias ni ecografía transvaginal en 12 mujeres en el grupo tratado con la combinación estrógenos equinos 0,45 mg + bazedoxifeno, algunas de las cuales presentaban un grosor endometrial de al menos 4 mm. A la luz de estos datos perdidos, los asesores de la Agencia Europea del Medicamento (EMA, por sus siglas en inglés) consideraron incierto que bazedoxifeno redujera suficientemente el riesgo de cáncer de endometrio asociado con los estrógenos conjugados [3].

En un ensayo de dos años de duración que se realizó en 3.544 pacientes y se utilizó el raloxifeno como comparador, se notificaron 4 casos de hiperplasia o cáncer endometrial con estrógenos equinos + bazedoxifeno. Sin embargo, una inspección adecuada de la práctica clínica suscitó dudas sobre la calidad de la evaluación de la protección endometrial [3].

Evaluación insuficiente de los riesgos de cáncer de mama y de eventos cardiovasculares. Bazedoxifeno, al igual que raloxifeno, es un agonista-antagonista del receptor estrogénico. El perfil de efectos adversos del raloxifeno consta principalmente de: sofocos, tromboembolismo venoso e ictus, edema periférico, calambres, hipertriglicéridemia e hiperglucemia [10]. Los efectos adversos de bazedoxifeno no se conocen tan bien, pero el riesgo de tromboembolismo venoso e ictus parece mayor con bazedoxifeno que con raloxifeno [7]. Los estrógenos equinos también presentan efectos tromboembólicos venosos [3]. Los estudios de estrógenos equinos + bazedoxifeno en mujeres postmenopáusicas no han mostrado un aumento del riesgo de tromboembolismo, pero el periodo máximo de seguimiento fue de dos años, y solo 850 mujeres recibieron las dosis presentes en la combinación autorizada.

La duración del seguimiento también fue demasiado corta para evaluar el riesgo de cáncer. En un estudio de 7 años sobre osteoporosis, se notificaron 5 casos de cáncer de ovarios y 5 casos de cáncer de tiroides en pacientes tratadas con bazedoxifeno 20 mg al día, frente a 1 caso de cáncer de tiroides en el grupo placebo [3,8].

En el estudio con 1.843 pacientes, la retirada del tratamiento debido a los efectos adversos fue menos frecuente con estrógenos equinos + bazedoxifeno que con la combinación estrógenos-progestágenos: 7,5% frente a 14% (p<0,05), frente a 7% en el grupo placebo [3,9]. El sangrado vaginal y la mastalgia fueron menos frecuentes con estrógenos equinos + bazedoxifeno que con la combinación estrógenos-progestágenos [9].

Efectivo contra los sofocos, pero no contra los síntomas vaginales. En dos ensayos clínicos de doble ciego, aleatorizados, y con 996 pacientes, la frecuencia y la gravedad de los sofocos fue inferior con estrógenos equinos 0,45 mg + bazedoxifeno 20 mg que con placebo. Sin embargo, no se observó una mejora estadísticamente significativa de los síntomas vaginales.

Otras evaluaciones
Los siguientes extractos proceden de las conclusiones alcanzadas por otros equipos independientes de la industria farmacéutica que han examinado los datos de evaluación clínica de la combinación a dosis fijas de estrógenos equinos + bazedoxifeno en mujeres postmenopáusicas.

The Medical Letter (Estados Unidos). “La combinación de estrógenos conjugados con el agonista-antagonista estrogénico bazedoxifeno (Duavive) es efectivo para el tratamiento de los síntomas vasomotores de la menopausia y para la prevención de la osteoporosis postmenopáusica, sin los efectos adversos a corto plazo de las combinaciones estrógenos/progestina.

Se desconoce su seguridad a largo plazo; podría producir tromboembolismo venoso, embolismo pulmonar e ictus” [11].

Worst Pills, Best Pills (EE UU). “Dado que el fármaco es menos efectivo que los tratamientos estándar actuales y que su seguridad resulta incierta, el Grupo de Investigación Sanitaria de Public Citizen recomienda a los pacientes no tomar este fármaco” [12].

En la práctica
Una combinación a evitar, debido a la falta de evaluación adecuada de los riesgos de trombosis y cáncer. La terapia hormonal sistémica expone a las mujeres postmenopáusicas a efectos adversos graves y mortales. Por tanto, solo debería emplearse en raras ocasiones, cuando los síntomas de la menopausia son muy molestos. Las combinaciones de estrógenos-progestágenos se han empleado durante mucho tiempo, y sus riesgos son relativamente bien conocidos, lo cual permite que las participantes tomen decisiones bien informadas.

Ninguno de los ensayos clínicos de la combinación estrógenos equinos + bazedoxifeno en comparación con un placebo o una combinación de estrógenos-progestágenos ha realizado un seguimiento a las pacientes superior a un año. Se desconoce el grado de incremento del riesgo de tromboembolismo venoso profundo y embolia pulmonar, o del riesgo de cánceres hormonodependientes (cáncer de mama, ovario o útero) con esta combinación. Presenta cierta eficacia contra los sofocos, pero esto no es suficiente para justificar su uso en ausencia de evaluaciones a largo plazo.

El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP, por sus siglas en inglés) de la Agencia Europea de Medicamentos no aprobó todas las indicaciones solicitadas por la compañía, limitando su uso a mujeres no histerectomizadas para las cuales el tratamiento con una terapia hormonal con progestina no resulta apropiado (a). Pero habría sido más razonable rechazar la autorización de Duavive, con el fin de proteger a las mujeres de riesgos inadecuadamente evaluados.