Recientemente, la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios (COFEPRIS), dependencia federal encargada de la regulación, control y fomento sanitarios de la producción, comercialización, importación, exportación, publicidad o exposición involuntaria de medicamentos y tecnologías para la salud (entre otros) en México, emitió un comunicado dirigido a la comunidad médica, advirtiendo del uso oftalmológico de bevacizumab (Avastin, Productos Roche, S.A. de C.V.) [1].

El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado antiangiogénico, que se une selectivamente al factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), neutralizando así su actividad biológica. Este medicamento fue desarrollado para uso en el tratamiento del cáncer colorrectal, ya que reduce la vascularización de los tumores y evita el crecimiento tumoral. En México, el medicamento cuenta con el registro sanitario / SSA 097M2005, con Productos Roche, S.A. de C.V. como el titular, y está autorizado solamente para uso oncológico [2].

Sin embargo, desde que el medicamento salió al mercado, médicos oftalmólogos de todo el mundo lo han prescrito fuera de indicación (off-label) para tratar retinopatías, debido a su eficacia y costos relativamente bajos.

Estimaciones calculan que hasta 21% de los medicamentos en el mercado se usa fuera de indicación [3].

En el caso de bevacizumab, su aplicación oftalmológica fuera de indicación incluye el tratamiento mediante la aplicación intravítrea en pacientes con degeneración macular relacionada a la edad de tipo neovascular (variedad húmeda), edema macular diabético, y edema macular ocasionado por obstrucción de vena o arteria central de la retina. En México ante la alta prevalencia de retinopatía diabética con edema macular se usa principalmente con este fin [4]. En los pacientes con diabetes la retinopatía diabética es la forma más común de pérdida de la visión y conlleva alta discapacidad ya que el paciente cuenta dedos, pero además se diagnóstica ceguera legal (visión 20/400).

Diversos estudios han documentado la seguridad y eficacia del tratamiento con bevacizumab para la retinopatía del prematuro [5,6], el edema macular [7,8,9], y la degeneración macular relacionada a la edad [10,11]. Debido a que se ha establecido que el tratamiento es relativamente seguro y, en muchos casos, igualmente eficaz que otros

medicamentos como ranibizumab (Lucentis, Novartis Farmacéutica, S.A. de C.V.), los médicos lo consideran una opción eficiente y económica. Sin embargo, también se han documentado casos de tratamientos fallidos [12].

Por otra parte, se han reportado infecciones graves a causa de inyecciones intravítreas de bevacizumab [13,14]. Debido a que el medicamento se debe dosificar para su uso oftalmológico (1-1,25mg/0,05ml en cada dosis intravítrea, con hasta 18-20 dosis de un frasco), en este proceso se puede comprometer la esterilidad del medicamento, y puede contaminarse con bacterias como Pseudomonas, Burkholderia, Serratia, Sphingomonas, Staphylococcus o Streptococcus produciendo endoftalmitis con una subsecuente pérdida de la visión [15].^[15] No obstante, se ha sugerido que los casos de endoftalmitis no son más frecuentes que con la inyección intravítrea de ranibizumab [16].^[16]

Advertencia sobre su uso
En el comunicado de la COFEPRIS, con fecha de 14 de agosto, y dirigido al Dr. Luis Porfirio Orozco Gómez, presidente de la Sociedad Mexicana de Oftalmología (SMO), el Lic. José Noé Lizárraga Camacho, Director Ejecutivo de Dictamen Sanitario, notificó que “como consecuencia de las acciones de vigilancia sanitaria desplegadas por [la COFEPRIS] en distintos establecimientos oftalmológicos, se encontró evidencia de que el medicamento denominado Avastin (Bevacizumab) tiene uso oftalmológico; no obstante, el medicamento en cuestión cuenta con un registro sanitario, cuya indicación terapéutica no autoriza el uso oftalmológico del producto, por lo que no se encuentra demostrada su eficacia clínica para padecimientos oftalmológicos”.

Asimismo, recordó que “en el caso de que en acciones de vigilancia se encuentra [sic] el uso no autorizado del producto antes mencionado o bien, se encuentra [sic] el medicamento en el establecimiento visitado o en algún expediente clínico sin justificación profesional alguna, esta autoridad sanitaria deberá proceder con la aplicación de las medidas de seguridad […] que corresponden al aseguramiento del producto y suspensión total o parcial del establecimiento, sin perjuicio de las sanciones administrativas a que haya lugar”. Esto significa que se puede proceder al aseguramiento del medicamento, se puede llegar a la suspensión del consultorio, de manera parcial o total, y también puede dar vista a una instancia que regule la profesión por una mala práctica médica, dependiendo del caso.

En entrevista con Medscape en Español, el Lic. Álvaro Israel Pérez Vega, Comisionado de Operación Sanitaria de la COFEPRIS, comentó que este oficio se debió “a un cumplimiento de vigilancia sanitaria, a una prevención en beneficio de los pacientes, y a una identidad con el propio registro sanitario. Empezaron a incrementar las denuncias. Recibimos 49 denuncias sanitarias relacionadas con el uso de [bevacizumab]. De estas 49 denuncias, tuvimos 29 con elementos contundentes, tanto por situaciones de una probable mala práctica médica, como de una probable falsificación del medicamento”. En un par de denuncias incluso hubo casos de ceguera. “Pudimos constatar que sí hay una mala práctica, sobre todo en el uso oftalmológico. Mientras este producto no esté autorizado para otro uso, con la dosis pertinente, con la evidencia científica correspondiente, y este servicio sanitario avale ese uso, la Comisión de Operación Sanitaria tiene que vigilar que no se destine a otro uso”.

El Dr. Orozco Gómez envió a los miembros de la Sociedad Mexicana de Oftalmología un comunicado que destaca que “serán revisados por la SMO [Sociedad Mexicana de Oftalmología] los requisitos y procedimientos que establece la ley para solicitar al Consejo [sic] de Salubridad General que emita su opinión respecto al potencial uso del medicamento en referencia para casos de la patología Oftalmológica [sic]”. El Dr. Orozco Gómez no pudo ser contactado para entrevista con Medscape en Español.

Esta situación ha causado reacciones de indignación por parte del sector médico. El Dr. Francisco J. Sepúlveda Cañamar, cirujano oftalmólogo de Monterrey, México, considera que la advertencia por parte de la COFEPRIS representa “un retroceso de varios años en los tratamientos médicos oftalmológicos, una amenaza latente de que muchos mexicanos se queden invidentes por no poderles ofrecer un tratamiento más accesible que sus contrapartes, y una disposición que viola nuestros criterios y nuestro conocimiento.”

“Entendemos la preocupación de los médicos”, señaló el Lic. Pérez Vega. “No dudamos del conocimiento empírico de los médicos en donde se esté determinando que puede ser aplicado para otro uso. Tampoco dudamos que puede tener eficacia. Sin embargo, [nos] corresponde la vigilancia en el cierto uso de productos que estén autorizados en el registro sanitario, y conforme a la presentación… Insisto, si alguien se equivoca, el perjudicado va a ser el paciente”.

Por otra parte, el Lic. Pérez Vega mencionó que también es por protección de los médicos. Si un médico, al administrar el fármaco en dosis y maneras no autorizadas, provoca eventos adversos o pérdida de la visión a un paciente, “puede tener una responsabilidad profesional, y hasta penal”.

Una historia con antecedentes mundiales
Cabe mencionar que este no es el único caso de una advertencia por parte de las autoridades sobre el uso de bevacizumab intravítreo. En 2013, el Centro Nacional de Farmacovigilancia de la Dirección Nacional de Farmacia y Drogas del Ministerio de Salud de Panamá, emitió una nota informativa de carácter similar (aunque mucho más explicativa) a la publicada recientemente por la COFEPRIS. En ella alertaba de casos de fascitis necrotizante debido al uso intravítreo de bevacizumab [17].

En México el registro sanitario de bevacizumab es solo para uso oncológico, mientras que ranibizumab está registrado para uso oftalmológico. Aunque los dos medicamentos son anticuerpos monoclonales, bevacizumab de Productos Roche, S.A. de C.V. tiene un precio máximo de venta al público de $ 9.588,00 pesos mexicanos por un frasco de 100 mg/4ml, mientras que ranibizumab, producido y comercializado por Novartis Farmacéutica, S.A. de C.V., tiene un precio de $ 20.563,00 pesos mexicanos por un frasco de 10 mg (0,5mg/0,5ml) [18]. La indicación de ranibizumab refiere la aplicación de dosis mensuales hasta establecer un control del padecimiento, lo que puede llevar a que al menos la aplicación de 2 dosis del medicamento supere los $40.000,00 pesos mexicanos.

En el año 2014 ambas farmacéuticas fueron multadas por 182 millones de euros en Italia, por colusión para promover el uso de ranibizumab e impedir el uso de bevacizumab para el tratamiento de retinopatías [19]. En Francia, en 2015, la Agencia Nacional de Seguridad de los Medicamentos permitió que se prescribiera bevacizumab legalmente, sin ninguna represalia contra los médicos [20]. Mientras que en España ya se han hecho peticiones para investigar el caso [21].

El Dr. Sepúlveda Cañamar expresa que el comunicado de la COFEPRIS se debe “simplemente, hablando a título personal y bajo mi criterio, a intereses económicos de terceros involucrados. Claro, mientras no se demuestre lo contrario”.

En México no se ha realizado ningún tipo de proceso de investigación en este caso en contra de las farmacéuticas que producen y comercializan estos medicamentos. “Es un tema que no está dentro de la resolución de la COFEPRIS, porque nosotros no podemos identificar un medicamento que pueda servir para otro tipo de indicaciones”, manifestó el Lic. Pérez Vega. “Correspondería, entonces, a otra autoridad (supongo que a la Comisión Federal de Competencia [Económica]) determinar si hay algún asunto de interés económico entre las farmacéuticas”.

Además, el Lic. Pérez Vega enfatizó que, si realmente existe preocupación y se quieren hacer las cosas de otra forma, hay que “presentar la evidencia a la instancia correspondiente, para que entonces se investigue si hay una colusión entre laboratorios, que esté tratando de imponer ciertos precios”.

Acción en búsqueda de soluciones
En respuesta al comunicado de la COFEPRIS, se inició una petición en la plataforma change.org que hasta el momento cuenta con más de 16.000 firmas para “desbloquear el uso de este medicamento… a un costo asequible para nuestros pacientes”.

El Dr. Sepúlveda Cañamar espera que la petición surta efecto pronto. “Muchos oftalmólogos, por no decir la gran mayoría (y yo en lo personal), sí lo esperamos. Si esto no [se realiza], por lo menos servirá para que la gente pueda tener conocimiento de un acto que, insisto, para criterio no solo mío, sino de muchos, atenta contra la salud visual de millones de mexicanos”.

No obstante, las opciones de que se revoque o modifique la reglamentación son muy pocas.

De acuerdo con la Dra. María Ana Martínez-Castellanos, oftalmóloga especialista en retina y cirugía pediátrica de retina, de la Asociación para Evitar la Ceguera en México I.A.P, Hospital “Dr. Luis Sánchez Bulnes”, “lo conveniente es efectuar estudios protocolizados de investigación para validar su uso en las distintas patologías en las que se ha empleado”.

Sin embargo, por más evidencia científica que exista, si los laboratorios no toman la iniciativa de ampliar la indicación del registro sanitario de bevacizumab, continuará restringiéndose su uso oftalmológico en México. Incluso, cuando el bevacizumab figura en la Lista de Medicinas Esenciales de la Organización Mundial de la Salud en la sección de preparaciones oftálmicas [22].

Ni la Sociedad Mexicana de Oftalmología, ni otras agrupaciones o individuos, pueden solicitar la ampliación del registro sanitario. “No existe un procedimiento”, indica el Lic. Pérez Vega. “Si el producto puede tener otro uso, corresponde al titular del registro ampliarlo, y a nosotros evaluarlo y, en su caso, otorgarlo. [Debe existir] responsabilidad, y ética de los laboratorios, [a fin de] que se puedan explorar otras recomendaciones o usos terapéuticos, a partir de evidencia científica.

Estamos tratando de hacer concientización de los laboratorios, específicamente de Roche, para que se investigue si hay posibilidad para hacer una indicación terapéutica distinta”.

La patente de bevacizumab, registrada por Roche, tiene vigencia hasta el 3 de abril de 2018 en México, hasta julio del 2019 en Estados Unidos, y hasta enero de 2022 en Europa [23,24]. Cuando la patente venza, alguna otra farmacéutica podrá fabricar el medicamento genérico, y, en teoría, también podría registrarlo ante la COFEPRIS con una indicación oftalmológica, siempre y cuando presente evidencias científicas que la avalen.

Por el momento, el Lic. Pérez Vega invitó a los profesionales de la salud a que se pongan en contacto con la COFEPRIS, si es que tienen alguna duda o inquietud respecto al tema. También exhortó a los laboratorios para que, si existe alguna evidencia o posibilidad de realizar estudios más amplios que arrojen evidencia para extender el registro sanitario a otras indicaciones adicionales, lo hagan. “Al final, el beneficiado tiene que ser el paciente”, concluyó.