• Los temblores se definen como movimientos involuntarios, rítmicos y oscilatorios. Los temblores en reposo, que se producen cuando los músculos están relajados, se diferencian de los temblores cinéticos, que se producen durante la contracción muscular. Los temblores también se caracterizan por la localización, la amplitud y la frecuencia de los movimientos. Los temblores pueden producir discapacidad funcional y alterar la vida de los pacientes.
• Normalmente los temblores cinéticos consisten en temblores fisiológicos exacerbados por factores que aumentan la actividad simpática, incluyendo emociones y la sensación de frío, o de temblores esenciales, donde los antecedentes familiares están presentes entre el 30% y 70% de los casos. Varios trastornos neurológicos también pueden producir temblores cinéticos.
• La enfermedad de Parkinson y otros síndromes parkinsonianos son las principales causas de temblores en reposo.
• Los fármacos pueden producir temblores en reposo y cinéticos. Algunos fármacos pueden producir diferentes tipos de temblores. Muchos informes publicados obvian mencionar el tipo de temblor. Generalmente los temblores inducidos por fármacos son reversibles tras la retirada del fármaco o la reducción de la dosis. Con algunos fármacos, el inicio de los temblores puede ser un signo de sobredosis. Con otros fármacos, los temblores se producen tras la retirada abrupta del fármaco. Los factores que aumentan el riesgo de temblores inducidos por fármacos pueden estar relacionados con el paciente (incluyendo la edad y trastornos subyacentes que producen temblores) o bien con fármacos (incluyendo la dosis).
• Numerosos medicamentos, especialmente fármacos psicotrópicos, pueden producir temblores. Neurolépticos empleados como antipsicóticos, antieméticos o antihistamínicos pueden desencadenar un síndrome parkinsoniano. Los antidepresivos, el litio, el ácido valproico, y las anticolinesterasas pueden producir temblores. Los fármacos simpaticomiméticos, incluyendo los broncodilatadores agonistas beta-2, pueden exacerbar los temblores fisiológicos. Los temblores provocados por algunos fármacos, incluyendo los inmunosupresores, se deben a su neurotoxicidad.
• Una vez identificado el fármaco causante, debe reevaluarse su balance riesgo-beneficio. Cuando es factible, la retirada del fármaco muchas veces produce una mejora.

Los temblores se definen como movimientos involuntarios, rítmicos y oscilatorios. Se caracterizan por un inicio en reposo o durante la contracción muscular, así como la localización, la amplitud y la frecuencia de los movimientos. Los temblores son más frecuentes en ancianos. A menudo la causa subyacente es difícil de identificar. Pueden estar implicados varios factores, incluyendo un aumento de la actividad simpática, los antecedentes familiares, y los trastornos neurológicos [1,2].

Muchos fármacos pueden producir temblores. Realizamos una búsqueda bibliográfica sobre los mecanismos subyacentes y los fármacos implicados.

A veces un signo de sobredosis o retirada
Diferentes fármacos producen temblores en reposo o cinéticos [2]. Algunos fármacos pueden producir diferentes tipos de temblores [2-4]. Normalmente los temblores se revierten tras algunas semanas o meses de la retirada del fármaco o la reducción de la dosis [3,5-7], pero puede ser solo una mejora parcial [6,8]. Con algunos medicamentos, como levotiroxina, el inicio de los temblores es un signo de sobredosis [3,9]. Con otros fármacos, los temblores se producen tras la retirada abrupta del fármaco (efecto retirada) [3].

El riesgo de temblores es mayor en ancianos, así como en casos de enolismo crónico, o en individuos con trastornos neurológicos, como la enfermedad de Parkinson, que pueden producir temblores [10-12]. Con frecuencia el rol de un fármaco es difícil de distinguir de otros factores [6].

Varios mecanismos, muchas veces poco comprendidos
Los mecanismos subyacentes a los temblores inducidos por fármacos son diversos y en ocasiones están entrelazados. Con frecuencia los tipos de temblores atribuidos a un fármaco específico no se mencionan en la literatura, y se desconoce el mecanismo [3,13].

Muchos fármacos pueden desencadenar o agravar un síndrome parkinsoniano, y uno de sus síntomas son los temblores. Un posible mecanismo es un desequilibrio entre los sistemas dopaminérgicos y colinérgicos a nivel cerebral, con un predominio de la actividad colinérgica [3,4,11,14-16]. Otros fármacos exacerban los temblores fisiológicos al interferir con varias sustancias que afectan al sistema nervioso simpático, incluyendo la adrenalina, la norepinefrina, la dopamina y la serotonina [1-3,17,18]. Algunos fármacos conllevan un riesgo de neurotoxicidad o encefalopatía, siendo los temblores una manifestación de la misma [3].

Neurolépticos, antidepresivos y litio
Muchos fármacos psicotrópicos pueden producir temblores. Los neurolépticos empleados como antipsicóticos pueden producir síntomas extrapiramidales, incluyendo síndromes parkinsonianos, que se manifiestan como temblores. A menudo estos síntomas se producen varias semanas o meses tras el inicio del tratamiento. Muchas veces son reversibles tras la retirada del fármaco o la reducción de la dosis. En ocasiones desaparecen a pesar de continuar con el uso del fármaco [3,19]. Los neurolépticos atípicos se ven implicados con menos frecuencia. En ensayos clínicos, se notificaron temblores en el 5% de los pacientes tratados con olanzapina en comparación con el 14% con haloperidol [20-22]. Los neurolépticos antagonizan el sistema dopaminérgico central, particularmente al bloquear los receptores de dopamina D2 [3].

Neurolépticos empleados como antieméticos: metoclopramida, metopimazina y domperidona. Algunos neurolépticos, como la metoclopramida, la metopimazina y la domperidona, se emplean como antieméticos con más frecuencia que como antipsicóticos. Presentan los mismos efectos adversos que los neurolépticos empleados como antipsicóticos [11,14,19,23,24].

Metoclopramida puede producir síndromes parkinsonianos, especialmente en ancianos. Normalmente se producen en los 3 primeros meses de tratamiento y generalmente disminuyen tras la retirada del fármaco. En algunos casos, se ha notificado que la metoclopramida ha revelado un estadio inicial de la enfermedad de Parkinson [3,25]. Un estudio examinó 126 casos de síntomas extrapiramidales asociados con domperidona registrados en la base de datos francesa de farmacovigilancia entre 1985 y 2015. Cuarenta y un pacientes presentaron un síndrome parkinsoniano, siete pacientes experimentaron una exacerbación de la enfermedad de Parkinson, y 22 pacientes presentaron temblores. En aproximadamente un 75% de los casos, los síntomas se produjeron en las primeras 24 horas tras la dosis de domperidona (cuando se conocía el tiempo de inicio) [14].

Antihistamínicos. Algunos neurolépticos empleados como antihistamínicos pueden producir temblores [3,24]. Flunarizina, un neuroléptico con propiedades antihistamínicas, está autorizado para la prevención de la migraña. Puede producir síndrome parkinsoniano, y por tanto temblores, especialmente en ancianos, entre varias semanas y meses tras el inicio del tratamiento. También se han notificado temblores aislados. Normalmente los trastornos mejoran algunas semanas o meses después de retirar el fármaco. A veces la flunarizina revela o agrava la enfermedad de Parkinson [3,7,26,27]. Los temblores también se han notificado con otros antihistamínicos no neurolépticos, incluyendo la desloratadina [3,28,29].

Antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. Losinhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) como la fluoxetina presentan efectos serotoninérgicos. También es el caso de los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina como la venlafaxina. Estos fármacos pueden exacerbar los temblores fisiológicos [1,3,17,30]. A veces los temblores son un signo de un síndrome serotoninérgico. Este síndrome rara vez es severo y mejora muy rápidamente, pero pueden producirse complicaciones graves, como hipertermia severa, crisis comiciales e incluso la muerte. El síndrome serotoninérgico es el más frecuente debido a las combinaciones de varios fármacos con efectos serotoninérgicos. Algunos casos se han atribuido a un único fármaco, a menudo en el contexto de una sobredosis [17]. Los ISRS también pueden producir temblores asociados con síndromes parkinsonianos, especialmente en ancianos. Estos trastornos son menos frecuentes que con los neurolépticos. Se ha notificado el agravamiento de los síntomas en pacientes con enfermedad de Parkinson, y su resolución varias semanas después de la retirada del fármaco [4,10,19].

Antidepresivos tricíclicos, agomelatina y mirtazapina. Los antidepresivos tricíclicos como la amitriptilina pueden desencadenar un síndrome serotoninérgico y exacerbar los temblores fisiológicos [1,2,17]. También se han notificado temblores con agomelatina y mirtazapina [3,31,32].

Litio. Litio es el tratamiento estándar para el trastorno bipolar. La mayoría de sus efectos adversos están estrechamente relacionados con su concentración plasmática, incluyendo los trastornos neurológicos como los temblores. El litio posee actividad serotoninérgica [3,9,17,33,34]. El temblor fino de las manos es frecuente y normalmente se produce a una concentración plasmática de litio dentro del rango terapéutico, ya sea de forma transitoria al inicio de tratamiento, o más tarde tras su uso a largo plazo. A veces los temblores desaparecen cuando se reduce la dosis [3].

La sobredosis de litio puede producir temblores de mano de gran magnitud, a menudo asociados con otros signos como trastornos de la coordinación, espasmos faciales y calambres musculares. La retirada del fármaco o la reducción de la dosis resulta esencial en dichos casos [3,9,34].

Antiepilépticos. Los temblores son efectos adversos de muchos antiepilépticos [3,35]. El ácido valproico exacerba los temblores fisiológicos [1,2]; a menudo los temblores se asocian con incrementos excesivamente rápidos de la dosis al comienzo del tratamiento [3,36]. Los síndromes parkinsonianos raramente se notifican, pero a veces afectan a pacientes jóvenes. El tiempo hasta el inicio oscila entre varios meses a varios años después del inicio del tratamiento con ácido valproico, y son reversibles unas semanas o meses después tras la retirada del tratamiento [3,5].

La pregabalina es un antiepiléptico análogo al ácido gamma-aminobutírico (GABA). En ensayos clínicos, los temblores se produjeron en el 2,4% de los pacientes tratados con pregabalina en comparación con el 1,3% de los pacientes tratados con placebo [37,38].

La lacosamida también se ha visto implicada. En los ensayos clínicos, los temblores se han notificado en aproximadamente el 7% de los pacientes tratados con lacosamida en comparación con el 4% de los tratados con placebo [3,39].

Síndrome de retirada de benzodiazepinas. La retirada abrupta del tratamiento con benzodiazepinas puede producir un síndrome de retirada, en ocasiones acompañado de temblores [3,40].

Anticolinesterasas. Anticolinesterasas como donepezilo y rivastigmina pueden producir o agravar síndromes parkinsonianos y temblores [15,41,42]. En un ensayo comparativo con aproximadamente 500 pacientes con Parkinson y demencia, los temblores se notificaron en aproximadamente el 10% de los pacientes en el grupo de rivastigmina en comparación con aproximadamente el 4% en el grupo placebo. Aproximadamente el 2% de los pacientes en el grupo de rivastigmina abandonó el ensayo debido a temblores severos (ninguno con placebo) [15]. Estos trastornos se relacionan con efectos colinérgicos de estos fármacos. El riesgo aumenta durante la terapia combinada con neurolépticos. Con frecuencia la retirada de las anticolinesterasas conduce a la desaparición de los temblores [15].

Estimulantes a nivel cardíaco. Varios estimulantes a nivel cardíaco, como la adrenalina, la dobutamina e la isoprenalina, se emplean para el tratamiento de urgencia y presentan propiedades simpaticomiméticas. Estos fármacos pueden exacerbar los temblores fisiológicos [1,3,18].

Bloqueantes de los canales del calcio y trimetazidina. En ocasiones los bloqueantes de los canales del calcio producen síndromes parkinsonianos, principalmente en forma de temblores en reposo. Los síntomas son reversibles en el plazo de unas semanas tras la retirada del fármaco [43,44].

Trimetazidina se relaciona estructuralmente con flunarizina. No debería emplearse para el tratamiento de la angina. Puede provocar o agravar síndromes parkinsonianos y temblores en reposo. Los trastornos normalmente se producen varios meses o años tras el inicio del tratamiento y son reversibles varias semanas o meses después de la retirada del tratamiento. Se ha notificado la persistencia de temblores en reposo o de síndromes parkinsonianos en algunos casos [8,45,46].

Antiarrítmicos. Algunos antiarrítmicos presentan efectos adversos neurológicos que incluyen temblores. Con la amiodarona, el principal factor de riesgo conocido es la duración de la exposición. Con flecainida, a menudo los trastornos son transitorios y mejoran cuando se reduce la dosis [3,47].

Agonistas beta-2 y otros fármacos para el asma y el EPOC. Simpaticomiméticos agonistas beta-2 como el salbutamol, que se emplean como broncodilatadores en el asma y el EPOC, pueden provocar temblor cinético fino en las extremidades [2,3,18,48].

Teofilina es una xantina con propiedades broncodilatadoras. Es un estimulante del sistema nervioso central. A veces los temblores cinéticos son un signo de sobredosis [2,3,48].

Se han notificado temblores con montelukast, un antagonista del receptor de leucotrienos empleado para el tratamiento del asma, y con roflumilast, un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 4 empleado para el EPOC [13,48].

Fármacos para dejar de fumar. Bupropión, (amfebutamona), una anfetamina, puede producir temblores cinéticos debido a la estimulación del sistema nervioso central. Posee efectos serotoninérgicos y también puede provocar síndrome serotoninérgico. También se han notificado temblores por sobredosis con vareniclina y con la terapia de sustitución de nicotina [1-3,17,18,49-52].

Fármacos para la dependencia del alcohol: baclofeno y disulfiram. Se han notificado temblores con baclofeno, un análogo del ácido gamma-aminobutírico (GABA), fuera del contexto de la retirada del consumo de alcohol [3,12,53].

Disulfiram produce encefalopatía tóxica reversible en aproximadamente en el 2% de los pacientes. Los temblores cinéticos son uno de los síntomas [3,12].

Otros simpaticomiméticos. Varias sustancias con propiedades simpaticomiméticas pueden producir temblores. Entre ellas se incluyen: las anfetaminas como el metilfenidato (empleado para el trastorno de déficit de atención e hiperactividad), el modafinilo (empleado en narcolepsia), y los vasoconstrictores como la efedrina (empleado como descongestionante ORL) [3,18,52].

Opioides y nefopam. La exacerbación de los temblores fisiológicos es uno de los síntomas del síndrome de retirada de los opioides [1-3,54]. Algunos opioides, incluyendo el dextrometorfano, presentan propiedades serotoninérgicas que puede producir síndrome serotoninérgico y temblores [17].

Nefopam se considera un analgésico no opioide de acción central con un mecanismo de acción poco comprendido. Presenta efectos simpaticomiméticos y serotoninérgicos y puede producir temblores [3,55,56].

Fármacos oncológicos e inmunosupresores. Muchos fármacos oncológicos e inmunosupresores, incluyendo el tacrolimus y la ciclosporina, pueden provocar temblores debido a su neurotoxicidad [3,57-61]. Se conoce que la talidomida agrava la enfermedad de Parkinson [3].

Antimicrobianos. Cicloserina, un fármaco antituberculoso, puede producir trastornos neurológicos dosis-dependientes, incluyendo temblores. Delamanid también está implicado [3]. Se han notificado temblores con aciclovir, ertapenem, fluoroquinolonas, mefloquina, foscarnet y voriconazol [3,62].

En la práctica
Numerosos fármacos pueden producir temblores. Cuando se producen los temblores o estos se agravan, debe tenerse en cuenta el posible rol de un fármaco. Si un fármaco está implicado, debería reevaluarse su balance riesgo-beneficio. La retirada del fármaco o la reducción de la dosis puede mejorar o incluso suprimir los temblores, evitando de este modo el uso de otros medicamentos, como fármacos antiparkinsonianos, para tratar los temblores en reposo.

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