Las compañías farmacéuticas contribuyen tres cuartas partes del presupuesto de la FDA en concepto de tasas por las revisiones científicas, y la agencia acelera la aprobación de medicamentos caros, con efectos secundarios significativos y beneficios para la salud no comprobados.

Nuplazid, un medicamento para las alucinaciones y delirios asociados a la enfermedad de Parkinson fracasó en dos ensayos clínicos. En un tercer ensayo, utilizando un estándar revisado para medir su efecto, mostró un beneficio mínimo. En general, más pacientes murieron o tuvieron efectos secundarios graves en el grupo tratado con Nuplazid que entre los que no recibieron tratamiento.

En dos de cada tres ensayos, los pacientes tratados con Uloric, un fármaco para la gota, sufrieron más ataques cardíacos, accidentes cerebrovasculares e insuficiencia cardíaca que los tratados con medicamentos estándar o sin medicamentos.

Sin embargo, la FDA aprobó ambos medicamentos, con consecuencias mortales. El fabricante de Uloric informó en noviembre pasado que los pacientes que tomaban el medicamento tenían un 34% más de probabilidades de morir de una enfermedad cardíaca que las personas tratadas con un medicamento alternativo para la gota. Y desde que la FDA aprobara por la via rápida el Nuplazid y se lanzara al mercado en 2016 a un precio anual de US$24.000, ha habido 6.800 informes de eventos adversos en los pacientes que recibieron el medicamento, incluyendo 887 muertes hasta el 31 de marzo pasado.

La FDA está aprobando medicamentos cada vez más caros, a pesar de tener efectos secundarios peligrosos o poco conocidos y evidencia no concluyente de que frenan o curan la enfermedad. La agencia, que fue atacada por ser demasiado lenta, hoy revisa y aprueba los medicamentos más rápidamente que cualquier otra agencia reguladora del mundo. Entre 2011 y 2015, la FDA revisó las solicitudes de comercialización de medicamentos nuevos, en promedio, más de 60 días más rápidamente que la Agencia Europea de Medicamentos.

Europa también ha rechazado medicamentos que recibieron la aprobación de la FDA por la vía acelerada, como Folotyn, para tratar una forma rara de cáncer hematológico. Las autoridades europeas citaron evidencia “insuficiente” de los beneficios para la salud de Folotyn, que reduce algunos tumores, pero no se ha demostrado que logre alargar la vida. Según la firma de investigación SSR Health, un tratamiento de siete semanas cuesta más de US$92.000.

A medida que los pacientes (o sus aseguradoras) desembolsan decenas o cientos de miles de dólares por medicamentos cuyos efectos no se ha demostrado, los fabricantes obtienen ganancias imprevistas. Para ellos, la aprobación acelerada puede significar no solo ventas aceleradas sino también, si el medicamento está destinado a tratar una enfermedad rara o es para una población desatendida, incentivos de la FDA valorados en cientos de millones de dólares.

“En lugar de un regulador y una industria regulada, ahora tenemos una asociación”, dijo el Dr. Michael Carome, director del grupo de investigación en salud de la organización sin fines de lucro Public Citizen, y ex funcionario del Departamento de Salud y Servicios Humanos de los EE. UU. “Esa relación ha hecho que la agencia pasara de enfatizar su perspectiva en salud pública a ser amigable con la industria”.

Si bien durante las últimas tres décadas la FDA ha implementado al menos cuatro grandes estrategias para acelerar las aprobaciones, el comisionado actual, el Dr. Scott Gottlieb, está facilitando aún más la comercialización de los medicamentos. La FDA aprobó 46 medicamentos “nuevos”, cuya estructura química no había sido aprobada previamente, en 2017, la mayor cantidad en al menos 15 años. Al mismo tiempo, está rechazando menos medicamentos. En 2017, el Centro para la Evaluación e Investigación en Medicamentos de la FDA negó el 19,7% de todas las solicitudes de nuevos medicamentos, productos biológicos y suplementos, por debajo de un máximo de 59,2% en 2010, según datos de la agencia.

El presidente Trump ha alentado a Gottlieb a proporcionar a los pacientes un acceso más rápido a los medicamentos. “Está reduciendo eso, ¿verdad?”, preguntó Trump al comisionado el 30 de mayo durante un evento, refiriéndose al tiempo que tarda la agencia en aprobar los medicamentos. “Tienes un montón de cosas buenas en desarrollo, francamente, si las aceleras, muchas personas tendrían una gran oportunidad”.

Con frecuencia, cuando las revisiones son más rápidas la FDA aprueba medicamentos en base a información limitada. La FDA canaliza cada vez más tratamientos experimentales, incluyendo Nuplazid, hacia revisiones aceleradas que solo requieren un ensayo clínico para mostrar que aportan beneficios a los pacientes, en lugar de los dos tradicionales.

La FDA también permite cada vez más que los fabricantes de medicamentos afirmen el éxito en los ensayos utilizando indicadores proxy, como la reducción del tamaño del tumor, en lugar de resultados clínicos como las tasas de supervivencia o curaciones, porque para poder utilizar esos indicadores tiene que transcurrir más tiempo. A cambio de una aprobación acelerada, las compañías farmacéuticas se comprometen a investigar qué tan bien funcionan sus medicamentos cuando ya están en el mercado. Pero estos estudios posteriores a la comercialización pueden tardar 10 años o más en completarse, lo que deja a pacientes y médicos con preguntas persistentes sobre su seguridad y sus beneficios.

“Claramente, la aprobación acelerada se acompaña de mayor incertidumbre”, dijo en una entrevista la Dra. Janet Woodcock, directora del Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos de la FDA. Cuando se aprueba con los resultados de un solo ensayo, “en algunos casos, puede haber más incertidumbre sobre los hallazgos de seguridad o sobre la magnitud de la efectividad”.

Woodcock atribuyó el mayor uso de vías aceleradas a que hay más fabricantes de medicamentos desarrollando tratamientos para enfermedades raras, “donde hay una necesidad no satisfecha, y donde la población de pacientes y proveedores está ansiosa por aceptar más incertidumbre”.

El creciente énfasis de la FDA en la rápidez se debe a las presiones tanto de los grupos de defensa del paciente como de la industria, que en 1992 comenzó a contribuir a los salarios de los revisores de medicamentos de la agencia a cambio de limitar el tiempo que durarían las revisiones. En 2017, Pharma pagó el 75%, o US$905 millones, del presupuesto de la agencia para la revisión científica de los medicamentos de marca y genéricos, en comparación con el 27% en 1993.

“La virginidad se perdió en el ’92”, dijo el Dr. Jerry Avorn, profesor de la Escuela de Medicina de Harvard. “Una vez que tienes esa relación de pago, se genera una dinámica que no es saludable”.

La industria también influye en la FDA a través de una ruta financiera menos directa. Muchos de los médicos, cuidadores y expertos que forman parte de los comités asesores de la FDA que evalúan medicamentos reciben honorarios de consultoría, reembolsos de gastos u otro tipo de remuneración de las compañías farmacéuticas.

“¿Sabes quién nunca aparece en el [comité asesor]? Las personas que murieron en los ensayos”, lamentó un ex empleado de la FDA, que pidió no ser identificado porque aún trabaja en medicamentos. “Nadie habla por ellos”.

El grupo de presión de la industria farmacéutica, Pharmaceutical Research and Manufacturers of America, continúa presionando para obtener aprobaciones cada vez más rápidas. En una nota de política en su sitio web, PhRMA advierte sobre “retrasos innecesarios en la revisión y aprobación de medicamentos que alargan los tiempos de desarrollo, ocasionan la pérdida de oportunidades, mayores gastos en el desarrollo de medicamentos, y retrasos en la llegada de los tratamientos a los pacientes”.

La agencia ha internalizado décadas de críticas que la caracterizaban como un obstáculo para la innovación, dijo Daniel Carpenter, profesor de ciencias políticas de Harvard y autor de un libro de 2010 sobre regulación farmacéutica de la FDA. “Ahora han incorporado el miedo a la regulación excesiva, que se ha ido estableciendo en los últimos 20 años”.

Para que quede claro, nadie quiere que la FDA alargue innecesariamente las revisiones de medicamentos, e incluso los críticos reconocen que no hay una forma fácil de que la agencia logre el equilibrio perfecto entre el ritmo apropiado y la amplia información, especialmente cuando los pacientes no tienen otros tratamientos disponibles, o son enfermos terminales.

“Creo que es razonable procesar los medicamentos con rapidez, especialmente cuando se trata de un producto nuevo extremadamente prometedor para una enfermedad grave o potencialmente mortal”, dijo el Dr. Aaron Kesselheim, profesor asociado de la Escuela de Medicina de Harvard. “Sin embargo, al hacer eso, la clave es asegurar que se dará seguimiento al medicamento de forma inteligente y, lamentablemente, con demasiada frecuencia en EE UU no lo hacemos”.

Gregg Gonsalves solía ser miembro de ACT UP, el grupo de defensa de los pacientes con VIH que intentó tomar el control de la sede de la FDA en Rockville, Maryland, en 1988, acusando a la agencia de retrasar la salida de los medicamentos. Si bien no asaltó el edificio de la FDA, Gonsalves participó en otras protestas que llevaron a la FDA a acelerar las aprobaciones. Ahora, profesor asistente de epidemiología en la Escuela de Salud Pública de Yale, dijo que teme que los activistas contra el VIH “hayan abierto una caja de Pandora” a la que se han abalanzado la industria y los expertos que están en contra de las regulaciones.

“Estábamos desesperados. Pensábamos, ingenuamente, que la FDA tenía cientos de medicamentos detrás de una cortina de terciopelo y nos impedían acceder a ellos”, dijo. “Treinta años de pensamiento improvisado nos han llevado a un lugar donde cada vez sabemos menos sobre los medicamentos por los que cada día pagamos más y más”.

Después de que la talidomida, consumida por mujeres embarazadas para prevenir las náuseas, provocara que miles de bebés nacieran con extremidades atrofiadas a comienzos de la década de 1960, el Congreso confió a la FDA la responsabilidad de garantizar que los medicamentos que se comercializan sean seguros y efectivos, según “evidencia sustancial” de múltiples ensayos.

Tradicionalmente, la recopilación de esta evidencia ha requerido tres etapas de ensayos clínicos; la primera se realiza en una pequeña cohorte de voluntarios sanos para determinar la dosis segura; la segunda para evaluar la eficacia del fármaco y sus efectos secundarios; y luego, si los resultados son positivos, dos ensayos más grandes para confirmar el beneficio y controlar los problemas de seguridad. Luego se asigna un equipo de revisores internos de la FDA para analizar los resultados y decidir si la agencia debe aprobar el medicamento. Si los revisores desean más información, la agencia puede convocar a un comité asesor de expertos externos.

En la década de 1970, a medida que se ampliaron las responsabilidades de la FDA, los tiempos de revisión empezaron a alargarse, alcanzando en 1979 un promedio de más de 35 meses. La crisis del SIDA siguió poco después, lo que provocó quejas de Gonsalves y otros activistas. Sus protestas estimularon la Ley de tarifas de usuarios de medicamentos de venta con receta de 1992 (Prescription Drug User Fee Act – PDUFA), que impuso tarifas a la industria para financiar los salarios del personal de la FDA. A cambio, la FDA prometió revisar los medicamentos en un periodo de 12 meses para las solicitudes normales y seis meses para los casos prioritarios.

La FDA, cuanto más dependía de los aranceles de la industria para pagar las revisiones de medicamentos, más inclinada estaba hacia su aprobación, dicen los ex empleados.

“Usted no sobrevive como funcionario senior de la FDA a menos que sea pro-industria”, dijo el Dr. Thomas Marciniak. Marciniak, ex líder del equipo médico de la FDA y crítico abierto durante mucho tiempo de cómo las compañías farmacéuticas manejan los ensayos clínicos, se jubiló en 2014. “La FDA tiene que prestar atención a lo que el Congreso les dice que hagan, y si no le gustas a la industria esta presionará para que te cambien”.

Los empleados saben que “no los promoverán a menos que sean pro-industria”, agregó.

Esta inclinación se refleja en lo que los altos funcionarios eligen resaltar. Según Marciniak y el ex empleado de la FDA que solicitó el anonimato, el Centro de la Agencia para la Evaluación e Investigación de Medicamentos cada año otorga premios internos a los equipos de revisión. Ambos afirmaron que nunca habían visto que se otorgara un premio a un equipo que hubiera rechazado una solicitud de comercialización. La FDA no respondió a la solicitud de ProPublica de obtener una lista de los ganadores de premios.

Los miembros de más alto rango también envían correos electrónicos de felicitación a los equipos de revisión médica cuando se aprueba un medicamento. “No felicitan a nadie por rechazar un medicamento, pero sí lo interrogan minuciosamente”, dijo el ex empleado, agregando que la actitud de la agencia es: “Mantener al Congreso alejado y hacer su vida más fácil”.

El Dr. Peter Lurie, ex comisionado asociado que dejó la FDA en 2017, recordó que John Jenkins, director de la Oficina de Medicamentos Nuevos de la agencia entre 2002 y 2017, daba un discurso anual a los empleados resumiendo los logros del año. Jenkins hablaría “de cuántas aprobaciones se hicieron y qué tan rápidas fueron, pero nunca mencionó que mantuvieran cinco medicamentos malos fuera del mercado”, dijo Lurie, ahora presidente del grupo sin ánimo de lucro Centro para la Ciencia a favor del Interés Público en Washington, DC. Jenkins declinó hacer comentarios.

“Personalmente no tengo interés en presionar a nadie para que aprueben cosas que no deberían ser aprobadas; la persona que acaba siendo responsable soy yo”, dijo Woodcock. Añadió que la “responsabilidad de la FDA con el público “supera con creces la presión que podríamos sentir de otra manera”.

El Congreso ha autorizado una iniciativa tras otra para acelerar las aprobaciones de medicamentos. En 1988, estableció regulaciones de “vía rápida”. En 1992, la ley PDUFA estableció la “aprobación acelerada” y la “revisión prioritaria”. Cuando se reautorizó PDUFA, el periodo de revisión se redujo de un año a 10 meses. En 2012, el Congreso agregó la designación, “terapia innovadora”, que permite a la FDA renunciar a los procedimientos normales cuando se trata de medicamentos que muestran una mejora sustancial con respecto a los tratamientos disponibles.

“Esas vías múltiples fueron diseñadas inicialmente para ser la excepción a la regla, y ahora las excepciones se están están transformando en la regla”, dijo Kesselheim.

El 68% de los medicamentos nuevos aprobados por la FDA entre 2014 y 2016 calificaron para una o más de estas vías aceleradas, descubrieron Kesselheim y sus colegas. Una vez descrito por Rachel Sherman, ahora subcomisionada principal de la FDA, como un programa “impresionantemente bueno”, la etiqueta de “terapia innovadora” se otorgó al 28% de los medicamentos aprobados entre 2014 y 2016.

Nuplazid fue uno de ellos. Lo creó en 2001 un químico de Acadia Pharmaceuticals, una pequeña empresa de biotecnología ubicada en San Diego. Ocho años después, en el primero de los dos ensayos de fase 3, no pudo demostrar un beneficio superior al placebo.

La compañía, que no tenía medicamentos aprobados y por lo tanto no tenía un flujo de ingresos, detuvo el segundo ensayo, pero no se rindió. Los ejecutivos de Acadia dijeron a los inversionistas que los ensayos fracasaron porque los pacientes en el grupo placebo experimentaron una mejoría mayor a la esperada. Pidieron permiso a la FDA para revisar la escala utilizada para medir el beneficio, argumentando que la escala original, que tradicionalmente se usaba para las evaluaciones de la esquizofrenia, no era apropiada para los pacientes con psicosis relacionada al Parkinson. La agencia aceptó esta nueva escala, que nunca se había utilizado en un estudio para la aprobación de medicamentos.

Como no había tratamientos aprobados para la psicosis relacionada con el Parkinson, la FDA también aceptó la solicitud de Acadia de designación de terapia innovadora, y estuvo de acuerdo en que para su aprobación Nuplazid solo necesitaba un ensayo de Fase 3 con resultados positivos, en lugar de dos.

En 2012, Acadia finalmente obtuvo los resultados positivos que esperaba. En un estudio de 199 pacientes, Nuplazid mostró una ventaja pequeña pero estadísticamente significativa sobre el placebo.

El revisor médico de la FDA, el Dr. Paul Andreason, se mostró escéptico. Al analizar todos los resultados del ensayo con Nuplazid, descubrió que habría que tratar a 91 pacientes para que siete recibieran el beneficio completo. Cinco de los 91 sufrirían “eventos adversos graves”, incluyendo una muerte. Recomendó que no se aprobara, y citó “un riesgo inaceptablemente alto de mortalidad y morbilidad grave relacionada con el medicamento”.

La FDA convocó a un comité asesor para ayudarla a decidir. Quince miembros del público declararon en su audiencia. Tres eran médicos que hacían trabajos de consultoría remunerados para Acadia. Cuatro trabajaban con organizaciones de defensa de pacientes con Parkinson financiadas por Acadia. La compañía pagó el viaje de otros tres testigos que eran familiares de los pacientes de Parkinson e hizo videos con testimonios de otros dos cuidadores que mostraron al comité. Dos oradores, la hija y nieta de una mujer que padecía Parkinson, dijeron que no tenían una relación financiera con Acadia. Sin embargo, la nieta ahora recibe una remuneración por ser “embajadora de la marca” Nuplazid. Todos le rogaron a la FDA que aprobara Nuplazid.

“Acadia o sus consultores interactuaron con algunos de los posibles oradores para facilitar la logística y reembolsar los viajes, como es habitual”, dijo la portavoz de Acadia, Elena Ridloff, en un correo electrónico. “… Todos los oradores presentaron su propia experiencia con sus propias palabras”.

El único orador que instó a la FDA a rechazar el medicamento fue un científico del Centro Nacional para la Investigación en Salud que nunca ha tenido ninguna relación financiera con Acadia.

Las peticiones de los testigos afectaron a los miembros del panel, que votaron 12-2 para recomendar su aprobación acelerada. “Si hubiera una alternativa segura y efectiva en el mercado, no habría votado que sí”, dijo Almut Winterstein, profesor de resultados y políticas farmacéuticas en la Universidad de Florida. “Pero creo que, en particular, la audiencia pública de hoy fue muy convincente. Claramente hay una necesidad”.

El Dr. Mitchell Mathis, director de la división de productos de psiquiatría de la FDA, se puso del lado del panel asesor y desautorizó a Andreason. “Incluso esta pequeña mejora media, en el caso de un problema incapacitante sin tratamiento aprobado, es significativa”, escribió Mathis, y agregó que su perfil de seguridad no era peor que otros antipsicóticos en el mercado. Al igual que otros antipsicóticos, Nuplazid lleva una advertencia en la etiqueta diciendo que aumenta las muertes en pacientes ancianos con psicosis relacionada con la demencia. Desde la aprobación de Nuplazid en 2016, Acadia ha aumentado su precio dos veces, y ahora cuesta más de US$33.000 al año.

Cuando Nuplazid comenzó a ser utilizado por los pacientes, llegaron montones de informes de eventos adversos. Si bien es imposible determinar si el tratamiento fue responsable de ellos, las cifras absolutas, incluyendo las 887 muertes, son “alucinantes”, dijo Diana Zuckerman, presidenta del Centro National de Investigación en Salud.

En más de 400 casos, Nuplazid se asoció con un empeoramiento de las alucinaciones, uno de los síntomas que se suponía que debía tratar.

Eso es lo que le sucedió a Terrence Miller, ex empleado de Hewlett Packard y Sun Microsystems, diagnosticado con Parkinson a principios de los años noventa. Hace unos cinco años, Miller comenzó a experimentar alucinaciones leves, veía gatos y perros en su casa en Menlo Park, California. En ese momento, se dio cuenta de que los animales no eran reales, y las visiones no lo molestaban, por lo que no tomó ningún medicamento. Pero dos años después, tras una cirugía por una lesión en la cadera, las alucinaciones empeoraron.

“Estaba convencido de que todavía no se había operado y que la gente iba a extraer sus órganos”, recordó su esposa, Denise Sullivan. “Veía naves espaciales por fuera de la ventana y tenían que llamar a seguridad para ayudar a contenerlo”.

En 2016, la Dra. Salima Brillman le prescribió Nuplazid. Miller probó Nuplazid dos veces, y cada vez lo tomó durante algunos meses. Sus alucinaciones se volvieron más trágicas “Yo le decía, ‘¿Con quién estás hablando?’ Y él respondía: ‘Me están diciendo que haga cosas malas'”, dijo Sullivan. Temerosa de que “él me lastimara por lo que sus malvados ‘amigos’ le decían”, Sullivan, quien pagaba mensualmente más de US$1,000 de su propio bolsillo por el medicamento, detuvo el tratamiento.

Lo que Sullivan y Miller no sabían es que, según los registros del gobierno, en 2016 Brillman obtuvó US$14.497 en honorarios de consultoría de Acadia, clasificándose como el séptimo médico mejor pagado por la compañía. Los cinco principales prescriptores de Nuplazid para pacientes asegurados por Medicare, el programa gubernamental de salud para ancianos, recibieron pagos de Acadia Según la compañía de datos CareSet. el Dr. David Kreitzman, de Commack, Nueva York, prescribió la mayor cantidad: US$123,294 en Nuplazid para 18 pacientes en 2016. Le pagaron US$14.203 en honorarios de consultoría.

Brillman y Kreitzman no respondieron a varias solicitudes de comentarios.

El nuevo médico de Miller le cambió el tratamiento y le prescribió Seroquel, un viejo fármaco que se ha usado durante mucho tiempo para la psicosis relacionada con el Parkinson. Con él, duerme mejor y las alucinaciones, si bien persisten, vuelven a ser más benignas, dijo Sullivan. Ridloff, una vocera de Acadia dijo que los pacientes como Miller, cuyas alucinaciones empeoran, pueden no haber tomado Nuplazid el tiempo suficiente.

Las 887 muertes reportadas de pacientes tratados con Nuplazid podrían ser una subestimación. Una enfermera que trabaja en Kansas, que se especializa en el cuidado de la demencia, dijo que una residente en una de las instalaciones en las que trabajaba no tenía antecedentes de problemas cardíacos, pero murió de insuficiencia cardíaca congestiva al mes de comenzar a tomar Nuplazid. La enfermera solicitó el anonimato porque continúa trabajando en centros de atención de ancianos.

“Le preguntamos al médico que ordenó la prescripción si debería informar a la FDA sobre la posible relación con Nuplazid y él dijo: ‘Oh no, el representante del medicamento dijo que esto no podría deberse a Nuplazid’, y nunca se informó”, dijo.

Ridloff, de Acadia, dijo que tal comportamiento por parte de un representante de ventas sería “absolutamente incompatible con nuestros protocolos, políticas y procedimientos”.

Ella dijo que entre pacientes de edad avanzada y en una etapa avanzada de Parkinson se esperan muertes, y que Nuplazid no aumenta el riesgo de mortalidad.

“La principal prioridad de Acadia ha sido, y sigue siendo, la seguridad del paciente”, dijo. “Supervisamos y analizamos cuidadosamente los informes de seguridad de los estudios clínicos y los informes posteriores a la comercialización para garantizar la seguridad continua de Nuplazid. Según la totalidad de la información disponible, Acadia confía en el perfil de eficacia y seguridad de Nuplazid “.

Después de que, en abril, un informe de la CNN sobre los eventos adversos relacionados con Nuplazid incitara a los legisladores a cuestionar a la FDA, Gottlieb dijo que “echaría otro vistazo al medicamento”. La portavoz de la agencia, Sandy Walsh, confirmó que la evaluación está en curso y que la FDA podría emitir comunicaciones adicionales según corresponda”.

Nuplazid no es el único medicamento aprobado por un funcionario de alto nivel de la FDA en contra del consejo de los empleados de nivel inferior. En 2016, los revisores internos y un comité asesor solicitaron rechazar un medicamento para una enfermedad muscular rara llamada distrofia muscular de Duchenne. Solo 12 pacientes participaron en el único ensayo que comparó el fármaco, Exondys 51, con un placebo. Los resultados de los ensayos mostraron que Exondys 51 produjo una pequeña cantidad de distrofina, una proteína que no tienen los pacientes con enfermedad de Duchenne. Pero la compañía no demostró que el aumento de la proteína se tradujera en beneficios clínicos, como ayudar a los pacientes a caminar.

Woodcock aprobó el medicamento. Posteriormente, documentos internos de la FDA revelaron que estaba preocupada por la solvencia de la compañía farmacéutica, Sarepta Therapeutics, de Cambridge, Massachusetts. Un memorándum del jefe científico interino de la FDA relató que Woodcock decía que Sarepta “necesitaba capitalizarse” y que podría fracasar si se rechazaba Exondys 51. Exondys 51 salió al mercado con un precio de US$300.000 al año.

“No observamos a una compañía y utilizamos un estándar más bajo porque son pobres, pero sí estamos tratando de reconocer que las compañías, ya sean pequeñas o grandes, nunca trabajarán en el desarrollo de un medicamento si no obtienen un beneficio”, dijo Woodcock. Y añadió: “Nuestro trabajo es trabajar en el campo, y con las empresas encontrar un camino para salir adelante”, especialmente en enfermedades raras donde un ensayo grande no es práctico, dijo.

Sarepta le está pidiendo al comité que reconsidere, dijo la compañía en un comunicado de prensa en junio.

El debate sobre Exondys 51 se centró en el valor de la medida de impacto indirecta, una medida biológica o química que sirve como proxy para determinar si el medicamento realmente trata o cura la enfermedad. El uso de medidas indirectas acelera el desarrollo de fármacos porque son más fáciles y rápidas de utilizar que los resultados clínicos en el paciente.

Algunos indicadores indirectos están bien establecidos. Se ha comprobado repetidamente que reducir el colesterol ayuda a reducir los ataques cardíacos y los accidentes cerebrovasculares (Nota de Salud y Fármacos: no todo el mundo acepta esta afirmación). Pero otros no lo están, como la cantidad de distrofina que debe producirse para ayudar a los pacientes con Duchenne, lo que genera preocupación por la posibilidad de que se aprueben medicamentos con beneficios inciertos

Todavía no se sabe sobre otros dos medicamentos, Folotyn y Sirturo, que recibieron una aprobación acelerada en base a indicadores indirectos. No hay pruebas de que Folotyn ayude a los pacientes con un cáncer raro, el linfoma periférico de células T, a vivir más tiempo, mientras que Sirturo, un antibiótico para la tuberculosis multirresistente tiene efectos secundarios potencialmente fatales. Sin embargo, dado que ambos medicamentos son para poblaciones pequeñas o mal atendidas, la FDA recompensó a sus fabricantes con incentivos de gran valor.

En un ensayo clínico, Folotyn redujo los tumores en 29 de 107 pacientes, pero la reducción duró más de 14 semanas en solo 13 personas. Dado que todos los participantes en el estudio recibieron Folotyn, no estaba claro si el medicamento proporcionaba mejores resultados para los pacientes que un placebo u otro medicamento. Mientras tanto, el 44% de los participantes en el ensayo sufrieron efectos secundarios graves, como llagas en las mucosas, incluso en la boca, los labios y el tracto digestivo, y niveles bajos de las células sanguíneas que ayudan con la coagulación. Un paciente murió tras ser hospitalizado con llagas y un recuento bajo de glóbulos blancos.

Si bien la reducción del tumor es un indicador indirecto que se utiliza con frecuencia en los ensayos de cáncer, según un estudio de 2015, a menudo no se correlaciona bien con una mayor esperanza de vida. “Le diría a un paciente, este medicamento puede ser más propenso a reducir parcial o completamente un tumor, pero en realidad puede ser una victoria pírrica si no te ayuda a vivir mejor o por más tiempo”, dijo Mikkael Sekeres. director del programa de leucemia en el Cleveland Clinic Cancer Center, quien votó en contra de que se aprobara Folotyn en la mesa redonda de asesores de la FDA en 2009. Lo votación fue 10 contra 4. Tres años después, la Agencia Europea de Medicamentos rechazó el medicamento.

Debido a que el linfoma periférico de células T solo afecta a aproximadamente 9.000 estadounidenses cada año, la FDA designó a Folotyn como medicamento “huérfano”, otorgándole a su fabricante, Allos Therapeutics, incentivos fiscales y al menos dos años adicionales de exclusividad en el mercado. Spectrum Pharmaceuticals, con sede en Nevada, adquirió Allos en 2012. A un costo superior a los US$92.000 por tratamiento, Folotyn es el producto más vendido de Spectrum, representando US$43 millones en 2017.

El Dr. Eric Jacobsen, director clínico del programa de linfoma en adultos del Instituto de Cáncer Dana-Farber en Boston, se desilusionó con Folotyn cuando ayudó a Allos a realizar el ensayo original. “El entusiasmo por el medicamento ha disminuido”, dijo. “Ha estado en el mercado por mucho tiempo, y no hay datos adicionales que sugieran beneficios”. Ahora, primero prescribe otras opciones, especialmente porque Folotyn puede causar llagas en la boca, que hacen que comer o beber sea doloroso.

La FDA aprobó Sirturo en 2012 sin requerir que Johnson & Johnson, el fabricante, demostrara que los pacientes que tomaron el medicamento se curaron de la tuberculosis. Johnson & Johnson solo tuvo que demostrar que el tratamiento, cuando se añadía a un régimen de medicamentos tradicional, mataba las bacterias en el esputo más rápidamente que el régimen tradicional solo. Sirturo tuvo éxito en esa medida, pero murieron 10 pacientes, cinco veces más que los dos que murieron en el grupo que recibió placebo.

Dean Follmann, un experto en bioestadística de los Institutos Nacionales de la Salud votó como miembro del comité asesor de la FDA a favor de aprobar Sirturo, pero luchó para interpretar los datos sobre el esputo a la luz de la mayor tasa de mortalidad: “El medicamento podría ser tan tóxico que mata más rápidamente a las bacterias, pero también mata a las personas más rápidamente”.

La desproporción en el número de muertes durante el ensayo “fue una advertencia sobre la seguridad” que llevó a la FDA a exigir que incluyeran “su advertencia más fuerte en el etiquetado/ficha técnica del producto”, una advertencia en la caja dijo Walsh, la portavoz de la agencia. Agregó que el envoltorio especificaba que Sirturo “solo debe usarse en pacientes a los que no se puede proporcionar un régimen de tratamiento eficaz contra la tuberculosis. Por lo tanto, el etiquetado actual proporciona un uso seguro y efectivo”.

En virtud de una disposición de la ley PDUFA de 2007, dirigida a estimular los tratamientos para los países en desarrollo, la aprobación de Sirturo calificó a Johnson & Johnson para obtener un cupón que se otorgada a los fabricantes que comercializan con éxito un medicamento para enfermedades tropicales. El cupón se puede usar en el futuro, para solicitar una revisión prioritaria, en seis meses en lugar de los 10 meses habituales, para cualquier medicamento. El tiempo es dinero en la industria farmacéutica, y superar a su competidor en el mercado puede valer cientos de millones de dólares. Los vales también pueden venderse a otros fabricantes de medicamentos, y algunos han obtenido hasta US$350 millones. Cuando la FDA aprobó Exondys 51, Sarepta recibió un cupón bajo un programa similar para enfermedades raras pediátricas.

En Sudáfrica, donde más Sirturo se usa, el medicamento se considera una opción útil para los pacientes altamente resistentes a los medicamentos. Un estudio realizado por el Dr. Keertan Dheda en un hospital sudafricano encontró que 45 de los 68 pacientes que tomaron Sirturo se curaron, frente a 27 de 204 antes de que el medicamento estuviera disponible. Esto no descarta la posibilidad de que Sirturo esté matando a un pequeño subconjunto de pacientes, dijo Dheda, pero el riesgo es “muy pequeño en comparación con la enfermedad en sí”.

Adrian Thomas, vicepresidente de salud pública global de Johnson & Johnson, dijo en una entrevista que los resultados observacionales desde que el medicamento salió al mercado le dan “mucha más confianza en que no hay un desequilibrio inexplicable en la mortalidad” y que el “beneficio / riesgo en la tuberculosis farmacorresistente es increíblemente razonable cuando no hay otras opciones de tratamiento”.

Aun así, la Organización Mundial de la Salud dijo en un informe de 2016 sobre Sirturo que “la calidad de la evidencia sigue siendo muy baja”. “Todavía hay cierta incertidumbre residual entorno a la mortalidad”, dijo el grupo, y “los daños específicos” al sistema respiratorio “siguen siendo monitoreados”.

Si bien la FDA acelera la aprobación de medicamentos, se contenta con esperar una década o más para recibir los estudios postcomercialización que los fabricantes acuerdan realizar. Es probable que falten respuestas definitivas sobre Sirturo hasta 2022, cuando se espera que Johnson & Johnson termine su estudio, una década completa después de que se aprobara el medicamento. No se esperan estudios de Nuplazid y Folotyn hasta 2021. Spectrum no ha cumplido con dos fechas límite que impone la FDA para los estudios postcomercialización de Folotyn. La portavoz de Spectrum, Ashley Winters, declinó hacer comentarios.

Los estudios postcomercialización a menudo tardan mucho más tiempo en completarse que los ensayos previos a la aprobación, en parte porque es más difícil reclutar pacientes para que corran el riesgo de recibir un placebo cuando el medicamento está disponible en el mercado. Además, dado que el medicamento ya está en el mercado, el fabricante no tiene un incentivo financiero para estudiar su impacto, y puede perder dinero si los resultados son negativos. De los estudios postcomercialización acordados con los fabricantes en 2009 y 2010, cinco años después el 20% no habían comenzado, y otro 25% seguían en curso.

Y, a pesar de tomar tanto tiempo, la mayoría de los estudios post-comercialización de medicamentos aprobados en base a indicadores indirectos se basan nuevamente en criterios proxy en lugar de examinar los efectos clínicos sobre la salud o la vida útil de los pacientes. De hecho, los ensayos postcomercialización de Folotyn miden lo que se conoce como “supervivencia sin progresión” o el tiempo que transcurre antes de que los tumores vuelvan a crecer, pero no si los pacientes viven más tiempo.

Demostrar que un medicamento prolonga la supervivencia es especialmente difícil en los ensayos de cáncer porque los pacientes no quieren permanecer en un ensayo si su enfermedad empeora, o si desean agregar otro tratamiento experimental. “En el cáncer, probablemente no obtendremos una respuesta clara”, dijo Woodcock. En cambio, la mejor evidencia de que los medicamentos contra el cáncer son efectivos sería un aumento en las tasas de supervivencia nacional a lo largo del tiempo, dijo.

Por ley, la FDA tiene autoridad para emitir multas o incluso retirar un medicamento del mercado si un fabricante de medicamentos no cumple con los requisitos postcomercialización. Sin embargo, según Woodcock, la agencia nunca ha multado a una empresa por no cumplir con una fecha límite.

“Consideraríamos utilizar las multas si pensáramos que las compañías simplemente están procrastinando, pero tendríamos la carga de demostrar que realmente no están intentando hacer los estudios, y sería una cuestión administrativa que las compañías podrían impugnar”, dijo Woodcock.

Incluso cuando los estudios postcomercialización confirman tardíamente que los medicamentos son peligrosos, la agencia no siempre los retira del mercado. Considere Uloric, el tratamiento para la gota. Aunque consistentemente redujo los niveles de ácido úrico en la sangre, la FDA lo rechazó en 2005 y nuevamente en 2006, porque los ensayos lo relacionaron con problemas cardiovasculares. Pero un tercer estudio realizado por el fabricante, Takeda Pharmaceutical de Osaka, Japón, no generó las mismas alarmas. Así que la agencia decidió en 2009 dejar el medicamento en el mercado, mientras solicitaba que Takeda hiciera un estudio postcomercialización con 6.000 pacientes, para aclarar los efectos cardiovasculares del medicamento.

Takeda tardó más de ocho años en completar el estudio. Encontró que los pacientes tratados con Uloric tenían un riesgo 22% mayor de muerte por cualquier causa y un riesgo 34% mayor de muerte por problemas de corazón que los pacientes tratados con alopurinol, una alternativa genérica. La FDA emitió una alerta pública en noviembre de 2017, compartiendo los resultados del ensayo, pero dejó a Uloric en el mercado.

Public Citizen ha advertido a los pacientes que dejen de tomar Uloric. “No hay justificación para usarlo”, dijo Carome. “Si los resultados del estudio más reciente hubieran estado disponibles antes de la aprobación de la FDA, la FDA probablemente habría rechazado el medicamento”.

La portavoz de la FDA, Walsh, dijo que se está “realizando una evaluación integral de este problema de seguridad y actualizaremos al público cuando tengamos nueva información”.

Takeda está trabajando con la FDA para “realizar una revisión exhaustiva”, dijo su portavoz Kara Hoeger en un correo electrónico. La compañía quiere asegurarse de que “los médicos tienen información completa y precisa para tomar decisiones basadas en datos científicos sobre el tratamiento”. Thomas Moore, científico principal de políticas y seguridad de medicamentos en el Instituto de Prácticas de Medicamentos Seguros, advirtió que los futuros hallazgos postcomercialización de Nuplazid podrían ser igual de pobres. Uloric “es la historia de [Nuplazid] pero unos pocos años más tarde”, dijo.

Sin embargo, el Comisionado de la FDA, Gottlieb, está diseñando más atajos. En mayo, anunció planes para aprobar terapias genéticas para la hemofilia en función de si aumentaban el nivel de proteínas de la coagulación, sin esperar a tener evidencia de una reducción del sangrado.

Hace dos años, un Dr. Ellis Unger, director de la Oficina de Evaluación de Medicamentos de la FDA, tuvo la claravisión para advertir en contra de esta iniciativa. Después de que Woodcock aprobara Exondys 51 en 2016, Unger escribió: “Una terapia genética diseñada para producir un factor de coagulación faltante podría recibir una aprobación acelerada en base de un cambio pequeño pero intrascendente en los niveles del factor… El precedente establecido aquí podría llevar a la aprobación de medicamentos para enfermedades raras sin evidencia sustancial de efectividad “.

Gottlieb parece menos preocupado que Unger.

“Para algunos de estos productos, habrá cierta incertidumbre, incluso en el momento de su aprobación”, dijo Gottlieb al anunciar el plan. “Estos productos inicialmente están dirigidos a enfermedades devastadoras, muchas de las cuales son fatales y carecen de terapia disponible. En estos entornos, tradicionalmente hemos estado dispuestos a aceptar más incertidumbre para facilitar el acceso oportuno a terapias prometedoras”.

Su decisión complació a los inversores. Ese día, mientras que las acciones de biotecnología en general bajaron, las acciones de los fabricantes de terapia génica para la hemofilia subieron.