El engaño por parte de los participantes en investigación clínica es frecuente. Se ha demostrado que hasta el 75% de los participantes han ocultado información para evitar ser excluidos de los estudios. Se ha documentado que la adherencia que reportan los participantes es, en gran medida, inexacta. Superar el engaño es un problema crítico, ya que la seguridad de los participantes en el estudio, la integridad de los datos de investigación y los recursos de investigación están en riesgo. En este artículo de revisión, examinamos el engaño desde la perspectiva de los investigadores que realizan ensayos clínicos; describimos los tipos de engaño (ocultamiento, fabricación, vacaciones de medicamentos y colusión), su prevalencia, los riesgos y factores predictivos del engaño, y proponemos un enfoque para reducir el impacto del engaño, especialmente sobre la adherencia, en los ensayos clínicos.

1. Introducción
“Todo el mundo miente”, dijo el actor Hugh Laurie en su antiguo papel como Dr. Gregory House en la serie de televisión estadounidense ganadora del Premio Emmy: “House” [1]. Esto está lejos de ser ficción en la práctica clínica [2]. El bestseller del New York Times, “Everybody Lies – Big Data, New Data, and What the Internet Can Tell Us About Who We Really Are (Todo el mundo miento- grandes bases de datos, nuevos datos y lo que Internet puede decirnos sobre quiénes realmente somos)”, revela el engaño a través de las grandes bases de datos que agregan los motores de búsqueda en línea [3]. Los datos generados por los ensayos clínicos tienen tanta probabilidad como cualquier otro aspecto de nuestras vidas de estar contaminados por mentiras y verdades a medias [4].

1.1. Prevalencia
Las prácticas engañosas son frecuentes [4-8]. Según múltiples estudios [9-14] la tasa de engaño entre los voluntarios sanos varía de 3 a 25%. Devine y sus colegas estudiaron el engaño por parte de participantes de investigación con experiencia, quienes dijeron haber participado en un promedio de 12 estudios en el último año y haber ingresado más de US$20.000 por su participación en ensayos clínicos [4]. Uno de cada cuatro de los 99 participantes encuestados auto-reportó haber exagerado un síntoma (fabricación) para ingresar a un ensayo. Uno de cada tres participantes pretendió tener un problema de salud, proporcionó información falsa o se autolesionó para calificar para un estudio. El 75% ocultaron información para evitar ser excluidos.

1.2. Los riesgos
1.2.1. Superar el engaño es un tema crítico
1.2.1.1. La integridad de los datos de investigación está en riesgo
El comportamiento engañoso puede invalidar los estudios. Dispositivos de monitoreo electrónico detectaron que múltiples pacientes que participaban en dos ensayos de asma activaron simultáneamente los inhaladores muchas veces [15]. Estas trampas (fabricación) y los problemas generales de adherencia al estudio hicieron que solo se pudieran sacar conclusiones válidas para 6 de los 34 pacientes. En los análisis por intención de tratar, la falta de adherencia no detectada puede llevar a estimaciones sesgadas de los efectos del tratamiento cuando los análisis erróneamente se realizan como si los participantes hubieran recibido el tratamiento [16]. Los efectos rebote (por las respuestas fisiológicas repentinas no contrarrestadas a las acciones del fármaco no administrado) y los efectos recurrentes de primera dosis por haber dejado de tomar los medicamentos pueden alterar la eficacia y los efectos secundarios del nuevo fármaco [17]. La adherencia de bata blanca puede generar paradojas terapéuticas, por ejemplo, la progresión del glaucoma a pesar de tener una presión intraocular normal en la clínica [18].

1.2.1.2. La seguridad de los participantes del estudio está en riesgo
Se han informado muertes por engaño en ensayos clínicos. Una participante en un ensayo ocultó su historial médico de bulemia en un estudio clínico en que la interacción entre la hipopotasemia provocada por la bulimia y el fármaco del estudio, el litio, ocasionó su muerte [19]. Los participantes en ensayos clínicos que son abusadores crónicos de sustancias pueden experimentar síntomas graves de abstinencia, por ejemplo, delirium tremens, que podría poner en peligro su vida o confundir el perfil de efectos secundarios del fármaco en estudio. Si los participantes no informan haberse saltado dosis, se detectan falsos positivos en la carga viral pero también pueden contribuir a la aparición de organismos resistentes a los medicamentos [20]. El engaño en la adherencia al fármaco, por ejemplo, el deshacerse de frascos o pastillas, podría subestimar la eficacia y los efectos secundarios de un fármaco o sobrestimar su dosis mínimamente efectiva [21].

1.2.1.3. Los recursos de investigación están en riesgo
Las compañías farmacéuticas y biológicas dedican aproximadamente 23 millones de horas cada año a mantener los archivos de datos que utilizarán en las solicitudes de comercialización de medicamentos nuevos [22]. En el caso de un medicamento nuevo, desde que se inician los estudios hasta que la FDA autoriza su utilización se requieren en promedio de 12 años, y de 3 a 5 años para un dispositivo nuevo [23]. La creencia generalizada de que los ensayos más grandes aportan resultados más precisos puede no ser cierta, ya que se ha demostrado que en dichos estudios hay mayor falta de adherencia a la medicación [24]. Estos costos ocultos por engaño han sido poco explorados.

Con esta revisión de la literatura existente, esperamos informar a la comunidad de investigación sobre la magnitud del engaño por parte de los participantes en investigación clínica, aumentando así la conciencia y los esfuerzos colaborativos para detener su crecimiento.

2. Métodos
2.1. Definiciones clave
“Engaño” se define como el acto de hacer que alguien acepte como verdadero o válido lo que es falso o no válido [25]. El engaño se puede clasificar en las siguientes categorías: la ocultación, que se define como la no divulgación intencional [25]. La información que intencionalmente no se comparte, como la no revelación por parte del participante del uso de tabaco, el uso indebido de drogas ilícitas, el consumo de alcohol, la presencia de afecciones médicas preexistentes y la inscripción simultánea en otros ensayos clínicos son ejemplos de ocultación [4,8]. La fabricación se define como el acto de inventar para lograr el engaño [25]. Los ejemplos de fabricación incluyen la exageración de los síntomas por parte de los participantes, la falsificación del estado de salud actual y la notificación excesiva de adherencia. La colusión se define como el intercambio de información privilegiada relacionada con el reclutamiento con otros compañeros participantes para obtener admisión en el estudio [26] y el compartir los medicamentos del estudio [27]. Participantes han utilizado estos tipos de engaño para asegurar su inscripción o permanencia en ensayos clínicos [4]; este comportamiento engañoso por parte de los participantes puede producir sesgos y resultados del estudio no interpretables.

El incumplimiento de un protocolo de investigación representa una violación del contrato y una violación de la confianza entre el investigador y el participante, que produce resultados de investigación engañosos o erróneos, y puede provocar daños cuando se traduce a la práctica clínica. Exagerar la adherencia se puede considerar como una expresión de culpabilidad por comportamiento no adherente. Las vacaciones de medicamentos (es decir, períodos de omisión de dosis consecutivas de medicamentos), excluyendo períodos de uso reducido o sin uso por consejo del médico, pueden interpretarse como una forma intencional de no cumplimiento.

Realizamos una revisión de la literatura de todos los estudios publicados en inglés en MEDLINE, Cochrane library y SCOPUS desde el inicio hasta el 10 de diciembre de 2017 utilizando una combinación de los siguientes términos de búsqueda: (“engaño”, “decepción”, “sujetos de investigación profesionales”, “Inscripción simultánea”, “inscripción conjunta”, “incentivos indebidos”, “sujetos subversivos”, “voluntarios veteranos”, “participación repetida”, “inhaladores desechados”, “nebulizadores desechadas”, “píldoras desechadas”, “adherencia de bata blanca”,“Autoinforme y CPAP ”,“ vacaciones de medicamentos” y “fumar y engañar”). Las referencias relevantes que aparecieron en los manuscritos seleccionados fueron identificadas y también se incluyeron en esta revisión.

No se incluyeron los estudios sobre la no adherencia (excepto por vacaciones de medicamentos) y aquellos sin una prueba objetiva para corroborar el relato del participante o para demostrar engaño. Dado que estamos considerando el engaño desde la perspectiva de los investigadores, excluimos los estudios controlados con placebo y procedimientos simulados que los investigadores asignan a los brazos control de los ensayos clínicos controlados con asignación aleatoria [28]. La razón es que ocultar información a los participantes del estudio es esencial para la realización de estos ensayos, y el uso de placebos / procedimientos simulados se diseña y ejecuta bajo la supervisión estricta de los comités de ética de investigación que monitorean el cumplimiento de los principios éticos, la seguridad de los participantes y la efectividad de los ensayos clínicos.

3. Resultados
Se seleccionaron noventa estudios (n = 90), incluyendo dos estudios de casos, una serie de casos, dos cartas al editor, un metanálisis, 22 encuestas y 62 ensayos clínicos (Fig. 1 en el documento original). En estos, identificamos 103 casos de engaño. La forma más común de engaño reportado fue la ocultación (n = 42), seguida por la fabricación (n = 34), las vacaciones de medicamentos (n = 24) y la colusión (n = 3).

3.1. Ocultación
En 42 estudios se documentó ocultación de información (Cuadro 1 en el documento original que no reproducimos). La ocultación en estos estudios incluyó la coinscripción; no divulgación de datos de la historia clínica / consumo de medicamentos, uso de tabaco, alcohol y antecedentes de abuso de sustancias; y la adherencia de bata blanca.

En términos de coinscripción, se encontró que un tercio de los 398 participantes (33%) en un ensayo de prevención del VIH se inscribieron en un estudio similar en un lugar de investigación adyacente [29]. Los sistemas de seguimiento de ensayos clínicos detectaron una tasa de inscripción conjunta de aproximadamente uno de cada cinco (20%) participantes sanos en estudios de fármacos de fase I [11], y se encontró que el 3% de los participantes en estudios del sistema nervioso central se habían inscrito en más de un ensayo [30]. Datos no publicados de patrocinadores de ensayos clínicos, indican que más del 5% de los participantes cribados estaban inscritos en más de un protocolo [26].

En el caso de ocultar información del historial médico / consumo de medicación, se observó que aproximadamente uno de cada cinco participantes (20%) en ensayos con antirretrovirales (ARV) ocultaron su exposición reciente a ARV para evitar su descalificación [31]. En dos encuestas a participantes en investigación que habían participado en ≥2 estudios, Devine y sus colegas encontraron que ≥50% de los participantes ocultaron intencionalmente información de sus historias médicas y sociales para asegurar que calificaban para el estudio [4,8]. El ocultar información de las historias médicas / de medicamentos también ha tenido consecuencias graves y, en ocasiones, fatales para los participantes en investigación [19,32,33].

En las encuestas a la población general, menos del 5% de la pobación oculta que ha fumado [34-38]. Sin embargo, una de las formas más frecuentes de engaño entre los participantes en ensayos es la ocultar la condición de fumador; en ensayos clínicos con varios grupos de pacientes (quirúrgicos, cardíacos, para dejar de fumar, asma y voluntarios sanos), la prevalencia de la ocultación del hábito de fumar osciló de 2 a 24% [9, 39-44]. Aproximadamente 3 de cada 4 (75%) mujeres embarazadas ocultaron su historial de tabaquismo, y las mujeres embarazadas tuvieron el doble de probabilidades de ocultar su historial de tabaquismo en comparación con las mujeres no embarazadas [45]. Casi el 50% de los pacientes con cáncer y el 10% de los miembros de su familia ocultaron el historial de tabaquismo a sus proveedores de atención médica [46]. Al seleccionar a 103 voluntarios sanos, Risch y sus colegas encontraron que el 20% ocultaba el abuso de sustancias y aproximadamente el 5% ocultaba su historial psiquiátrico [14]. En una encuesta de 440 voluntarios sanos, la mitad de los cuales participó en > 1 ensayo al año, el 3% falsificaría sus respuestas y el 11% ocultaría su consumo de tabaco y alcohol para garantizar su elegibilidad para participar en el ensayo [13].

En referencia a la adherencia de bata blanca, se observó un aumento de alrededor del 10% en la tasa de adherencia en pacientes con epilepsia, glaucoma y VIH [47-50]. Gillespie y sus colegas estudiaron la adherencia a la mesalazina en 58 participantes con colitis ulcerosa no activa y observaron un aumento del 43% en la adherencia alrededor de los tiempos de visita clínica en comparación con cuando no tenían que visitar a los clínicos [51].

3.2. Fabricación
Treinta y tres estudios informaron sobre la fabricación de información (Cuadro 2 en el documento original que no reproducimos). En estos estudios, la fabricación incluyó el deshacerse de frascos y píldoras, la exageración de los síntomas por parte de los participantes, la falsificación del estado de salud actual y la notificación de adherencia excesiva.

Hubo siete estudios de desecho de frascos y 5 estudios de desecho de pastillas; el desecho de frascos y de píldoras se refiere a la activación deliberada de los nebulizadores y el descarte de píldoras no consumidas, respectivamente, con el objetivo de falsificar el nivel de adherencia. El Lung Health Study (LHS) fue un ensayo controlado aleatorio multicéntrico destinado a evaluar los efectos del abandono del hábito de fumar y el uso de broncodilatador inhalado sobre la función pulmonar en más de 5.000 pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) [59]. Los participantes fueron asignados aleatoriamente a grupos de intervención especial (SI) o atención habitual (CU). El grupo SI realizó un programa para dejar de fumar y cuatro visitas mensuales de seguimiento con un educador. El grupo CU fue monitoreado anualmente. En este estudio, el desecho del frasco se definió como > 100 activaciones del nebulizador en un período de 3 horas, el día antes de una visita de seguimiento.

Cuatro subestudios de LHS examinaron los patrones de adherencia en estos pacientes. Se utilizó un nebulizador cronólogo (NC), el estándar de oro para determinar la adherencia al uso del inhalador, que consiste en dispositivo que genera un registro electrónico y se integra en un inhalador de dosis medida (MDI). Puede registrar las veces que se activa y la fecha y hora de las activaciones. Las otras dos medidas de adherencia fueron la autoinformación y el peso del recipiente (CW). El primer subestudio (n = 70) en los participantes SI reveló que, al cuarto mes de seguimiento, el 14% de los participantes había desechado al menos un bote, según lo registrado por el NC [60]. Si la medición de la adherencia se hubiera basado solo en CW, se habría considerado que el 90% de estos participantes tenía una adherencia satisfactoria. En el segundo subestudio (n = 197), el 18% de los participantes (n = 85) que desconocián la presencia de NC desecharon nebulizadores [59]. En cambio, entre los que conocían la presencia de NC, ninguno se deshizo de ningún frasco (n = 112). El tercer subestudio (n = 231) reveló al cabo de un año, <1% de los participantes informados (n = 135) había desechado un frasco en comparación con el 30% de los no informados (n = 101) [61]. En el último subestudio (n = 3925), a los 2 años, el autoinforme sobreestimó el peso del frasco (CW) en un 30%, y el 10% de los participantes había registrado un CW que indicaba una adherencia > 110% (exceso de cumplimiento) [62]. Los excesivamente adherentes también fueron más propensos a ocultar su estado de fumador. El fenómeno del “desecho de frascos” también se observó en asmáticos y participantes pediátricos [15,63,64].

Se sospecha que el participante ha desechado píldoras cuando la adherencia calculada haciendo un recuento de píldoras supera la de los sistemas de monitoreo de eventos de medicamentos (MEMS). Esto se ha observado en ensayos clínicos de epilepsia, hipertensión y otros problemas crónicos de salud [21, 65, 66]. La prevalencia del deshacerse de píldoras entre los participantes en los ensayos de VIH varió de 17 a 35% [67,68].

En dos encuestas, Devine y sus colegas encontraron que hasta el 30% de los participantes experimentados fabricaron sus síntomas para calificar para los estudios [4,8].

El exceso de adherencia se informa en 21 estudios. En tres estudios de pacientes con asma se demostró que la discordancia entre la adherencia autoinformada (SR) y los datos de los nebulizadores cronólogos (NC) llegaba a ser del 90% [69-71]. Los pacientes con glaucoma sobreinformaron su adherencia a las gotas oculares en un 11% y en un 28-34% en los cuestionarios y autoinformes respectivamente [48,49,72]. Sus proveedores sobreestimaron su adherencia en un 23% [48]. Los pacientes con apnea obstructiva del sueño (OSA) sobrereportaron sistemáticamente el uso de dispositivos de presión positiva en las vías aéreas en aproximadamente una hora [73-79]. En una encuesta, el 31% de los participantes en un ensayo de VIH admitió exagerar la adherencia a la medicación [67] y la prevalencia de no adherencia medida por MEMS fue un 35% más alta que la autoinformada [80]. En un metanálisis de 11 estudios, Shi y sus colegas informaron que los cuestionarios autoinformados sobreestimaron la adherencia en un 12% en comparación con MEMS [81].

3.3. Vacaciones de medicamentos
Las “vacaciones de medicamentos” (DH) son el sello distintivo de la no adherencia intencional (Cuadro 3 en el documento original que no reproducimos). Más del 40% de los 4783 pacientes que participaron en 21 estudios clínicos de fase IV sobre el uso de antihipertensivos, se tomaron vacaciones de medicamentos una o más veces en un año [87]. En otro estudio de uso de antihipertensivos, se encontró que 28% de los pacientes que usaban un solo fármaco dejaron de tomar el medicamento ≥4 días, y estas proporciones aumentaron a 47% entre los que tomaban 2 fármacos y fueron del 21% si tomaban tres [88]. Casi el 50% de los pacientes con insuficiencia cardíaca se tomaron una vacación de medicamentos > 2 días en los primeros tres meses [89]. Más del 33% de los pacientes que tomaban antidepresivos dejaron de tomar medicamentos ≥4 días [90,91]. Wessels y sus colegas encontraron que estas vacaciones de medicamentos duraron un promedio de siete días por paciente [91]. En tres estudios separados en pacientes con glaucoma que utilizaon un monitor electrónico para medir si se dispensaban las gotas oculares se observaron vacaciones de medicamentos ≥8 días en el 11%, > 6 días en el 14% y ≥1 días en el 25% o [48,72,92]. Las vacaciones de medicamentos están fuertemente asociadas a la resistencia farmacológica y el fracaso virológico en pacientes con VIH [20].

A pesar del monitoreo intensivo, más de una cuarta parte de los participantes en ensayos de VIH, auto-reportaron vacaciones de medicamentos repetidas con una duración promedio > 3 semanas [20,93]. En el gran estudio suizo de cohorte de VIH, el 6% de los participantes autoinformaron haber dejado de tomar de medicamentos ≥24h el mes anterior [94]. El análisis de MEMS reveló una mediana de una vacación de medicamentos antirretrovirales cada 3-4 meses en pacientes con VIH [80,95]. Entre los pacientes con cáncer de mama que tomaban tamoxifeno por vía oral se detectaron vacaciones de medicamentos de hasta 14 días, pero esto seguía siendo poco frecuente [82]. Mas del 70% de los pacientes que tomaron suplementos de calcio y vitamina D para la osteoporosis se tomaron vacaciones ≥3 días [86,96]. El 10% de los pacientes con trasplantes de hígado informaron haberse tomado una vacacion de inmunosupresores > 3 días en un período de 6 meses [97]. Los registros de MEMS revelaron que hasta un tercio de los pacientes con trasplante renal y hepático se tomaron vacaciones de medicamentos ≥48h o ≥3 dosis consecutivas [98,99].

3.4. Colusión
Se observó colusión en tres estudios [4,67,104] (Cuadro 4 en el documento original, no lo reproducimos). En un gran ensayo de profilaxis previa a la exposición (PrEP), en parejas serodiscordantes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), se encontró que la incidencia de compartir la medicación (haciendo pruebas para detectar el medicamento) era <0,01% [104]. Las entrevistas a 224 participantes en otro ensayo de VIH PrEP revelaron una prevalencia de 4 a 18% de medicamentos compartidos y 1 a 9% de venta o comercialización de medicamentos [67]. Entre el 36 a 40% de los participantes experimentados admitieron en una encuesta que habían compartido o recibido información de otros para lograr su admisión en ensayos clínicos [4].

4. Discusión
Nuestra revisión sistemática tiene varias limitaciones, incluyendo la escasez de datos; pocos estudios han investigado el engaño por parte de participantes en la investigación [4, 8, 10, 13], y un número todavía menor han analizado el engaño como objetivo principal. La mayoría de las prácticas engañosas destacadas en nuestra revisión se detectaron de forma incidental. Creemos que nuestros hallazgos representan la punta del iceberg de la prevalencia de engaño en los ensayos clínicos. Devine y sus colegas informaron que hasta el 75% de los participantes experimentados autoinformaron actos de ocultación y fabricación para evitar su exclusión de los estudios [4, 8]. No hubo incentivo para que los participantes en esta encuesta mintieran. Por lo tanto, es probable que represente la verdadera línea de base de la prevalencia del engaño entre los participantes experimentados. Esto no es inesperado ya que los participantes en la encuesta de Devine fueron anónimos y no temían ser descubiertos. Fogel y sus colegas hallaron que 48 participantes (23,0%) en el subestudio de la Red de Ensayos de Prevención del VIH (HPTN052) ocultaron haber recibido tratamiento previo con antirretrovirales, pero este estudio solo evaluó a 209 (11,9%) de los 1763 participantes en el estudio principal [27]. En solo 18 semanas, el programa clínico RSVP detectó que en 27 ensayos de fase 1 con medicamentos, que se realizaban en cinco de siete centros de investigación del sur de la Florida, había una tasa de inscripción en más de un ensayo del 22% (453/2081) [11]. Estas estimaciones podrían ser más altas si se seleccionaran más sitios o participantes durante un periodo más largo de tiempo. Como solo se incluyen los estudios que expresaron explícitamente la presencia engaño, inevitablemente, es probable que existan más estudios sobre ocultación, fabricación, colusión y vacaciones de medicamentos que podríamos no haber identificado en nuestra búsqueda bibliográfica.

4.1. Predictores del engaño en los ensayos clínicos
Devine y sus colegas encontraron que los participantes que tienden a enganar eran mayores, más probablemente varones, tenían mayor interés en la remuneración financiera, participaban en más estudios y tenían mayores ingresos por participar en ensayos [4,8]. En otra encuesta, un pago monetario más alto también se asoció con una mayor ocultación de actividades restringidas entre voluntarios sanos [10].

Se observó una mayor ocultación del consumo de tabaco entre los participantes no blancos, mayores, embarazadas, de menor nivel educativo, alto nivel de estigma relacionado con ser fumador, que tenían prohibido fumar en el hogar, no habían revelado el uso reciente de drogas ilícitas, los ex fumadores, los que habían intentado dejar de fumar, o recibian beneficios por parte de las aseguradoras por no fumar [39,45, 53-55]. Es más probable que los fumadores se declaren a sí mismos como exfumadores a que digan que nunca han fumado [42]. El cumplimiento de bata blanca se puede predecir por la mala adherencia [49] y por intervalos más largos entre seguimientos [65].

La fabricación de información o informar adherencia excesiva fue más frecuente entre los asmáticos con más sintomatología de pánico y miedo [69]. Los “fenómenos de deshacerse de frascos o pastillas” fueron más prevalentes entre los que tenían una adherencia más baja [61], aquellos que no recibieron comentarios sobre su adherencia [59] y aquellos con intervalos más prolongados entre visitas [21]. Los “que se deshacen de medicamentos” no difirieron de los “que no se deshacen de medicamentos” en las variables demográficas, antropomórficas, de tabaquismo y fisiológicas [61].

Las vacaciones de medicamentos fueron más probables entre los participantes con menor apoyo social, con actitudes negativas hacia los medicamentos, del sexo masculino y con antecedentes de abuso de drogas [90,97].

4.2. Identificando y minimizando el engaño en los ensayos clínicos
La coinscripción se puede detectar y prevenir mediante registros nacionales o regionales centralizados. La base de datos CTS, un registro de participantes en ensayos del sistema nervioso central en nueve sitios en California detectó 3,45% de pacietnes duplicados entre más de mil participantes cribados durante 9 meses [30]. En 18 semanas, el Programa de verificación de sujetos de investigación clínica (Clinical RSVP) detectó que 22% de personas que se inscribieron en ensayos clínicos de fase 1 en cinco centros de investigación del sur de la Florida estaban inscritas en más de un estudio [11]. Se implementó un sistema biométrico basado en la web para la prevención de la co-inscripción en 26 sitios de investigación clínica en Sudáfrica [105]. Dichos sistemas de rastreo también pueden ser útiles para rastrear el uso de tabaco o alcohol, historiales médicos, etc.

El estado de fumador puede probarse bioquímicamente utilizando suero, orina o metabolitos de nicotina exhalados; sin embargo, dichos análisis podrían verse influenciados por la abstinencia transitoria, la contaminación ambiental, los errores de medición y los medicamentos que aumentan su eliminación [106]. El “método falso de canalización” [107], donde se informa de antemano a los participantes de que la precisión de sus respuestas podría verificarse mediante una prueba, es una práctica potencialmente controvertida. Cualquier uso del engaño por parte de los investigadores cuestiona los principios éticos de la investigación clínica y compromete la confianza entre los investigadores y los participantes. Por lo tanto, a menos que realmente se aplique una prueba válida, el que sea “falso” lo convierte en un “método inapropiado” [107], y su la aplicación no puede ser aprobada.

La ocultación intencional de información sobre los procedimientos de monitoreo de la adherencia que se podrían aplicar a los participantes viola claramente el principio del consentimiento informado. La revelación del verdadero propósito de los dispositivos de monitoreo puede someter a los participantes al “efecto Hawthorne” [83]. El efecto Hawthorne se refiere a la modificación de la conducta de los participantes cuando saben que están siendo estudiados [108]. Cuando la adherencia se midió a sabiendas del paciente utilizando MEMS en un estudio de pacientes con VIH (n = 49), el 60% permaneció neutral, mientras que el 14% informó un efecto negativo sobre la adherencia y el 26% informó un efecto positivo [80]. Se informó que la incidencia de deshacerse de recipientes fue del 30% cuando los participantes no sabían que se utilizaba un nebulizador cronologo en comparación con 0% en el grupo informado [61]. Zeller y sus colegas informaron que entre los pacientes que toman medicamentos cardiovasculares, aquellos que sabían que MEMS controlaba su adherencia eran más adherentes [83]. Aunque tradicionalmente se considera un factor de confusión en la adherencia en los ensayos clínicos, el efecto Hawthorne podría utilizarse como estrategia para mejorar la adherencia, y sus efectos durarían hasta 6 meses [109,110].

Los cuestionarios de autoreporte y el autoreporte son subjetivos y a menudo se confunden con el sesgo de recuerdo, el sesgo de deseo social y el sesgo de respuesta [81]. Los recuentos de píldoras consumen muchos recursos y no son validos si los participantes se deshacen de píldoras, las almacenan mal, las dividen o las comparten [21,65]. La prueba del nivel del fármaco en suero es costosa y está limitada por la disponibilidad de las pruebas para detectarlo, la aversión de los pacientes a la venopunción y su utilidad en el caso de fármacos con vidas medias prolongadas [21,65]. Los frascos electrónicos de medicamentos (EMP) son dispositivos de seguimiento conectados a dispensadores de medicamentos, es decir, de pastillas, gotas para los ojos, crema tópica o agentes inhalados [111]. Ejemplos de dichos dispositivos incluyen las tapas MEMS (MEMS®; WestRock Switzerland) y el modelo MDI Chronolog MC-311 (Medtrac Technologies, Lakewood, Colorado). Además de controlar la adherencia a la medicación, estos dispositivos también pueden proporcionar el momento en que se abren para determinar la adherencia al régimen de dosificación [112,113]. Sin embargo, en el pasado, estos dispositivos eran caros, voluminosos, pueden afectar la coordinación durante la administración y eran propensos a fallar [69]. Además, la activación de dichos dispositivos solo quiere decir que se ha abierto el recipiente, no indican si se ha ingerido o administrado la medicación [98]. El uso de inteligencia artificial para monitorear la ingesta de medicamentos en tiempo real a través de teléfonos inteligentes puede superar esta limitación [114]. Los intervalos cercanos de monitoreo y la mejora de la relación entre los investigadores y los participantes pueden ayudar a reducir la ocultación [43].

Devine y sus colegas idearon el puntaje de engaño utilizando la suma de como los participantes calificaban la importancia de una serie de preguntas relacionadas con el engaño [4]. Los “engañadores” tuvieron una puntuación ≥1. Los pagos por participación en la investigación y la experiencia, la edad y los riesgos para la salud se correlacionaron significativamente con la puntuación sobre la propensión al engaño [4]. Un posible modelo de predicción podría incluir estas variables, junto con datos demográficos, el nivel de apoyo social y el historial de consumo de tabaco y drogas ilícitas.

Sin embargo, simplemente identificar el engaño es análogo a la práctica clínica que cataloga los síntomas de los pacientes. Una comunidad de investigación médica comprometida podría tratar de comprender las causas profundas de las desviaciones clandestinas de los participantes de los protocolos de ensayos clínicos. Las posibles causas incluyen efectos adversos graves a los medicamentos o dispositivos del estudio, procedimientos o cronogramas de dosificación poco prácticos o poco claros, titulación o calibración insuficientes del dispositivo en estudio para el participante individual, y educación insuficiente sobre los riesgos de desviación de la dosis prescrita. No todos los comportamientos engañosos pueden evitarse, pero tal vez se pueden realizar incursiones importantes a través de investigadores que diseñen y realicen estudios que aborden activamente las causas de los comportamientos engañosos [115]. Dado que siempre puede permanecer algún nivel de engaño, los investigadores deben complementar los procedimientos para mitigar el engaño con técnicas estadísticas exploratorias, como los modelos de mezcla finita.

La adherencia observada es un resultado compuesto de la adherencia verdadera y ninguno o cierto grado de informe engañoso. Los grados de engaño podrían, por lo tanto, causar cambios en la distribución de los valores de adherencia medidos (p. ej., exceso de reportes pueden elevar las puntuaciones). En teoría, los modelos de mezcla finita pueden tener utilidad cuando se toma una muestra de los participantes de conjuntos de poblaciones que difieren en los grados de engaño. La resolución de subpoblaciones, incluso cuando las distribuciones se superponen mucho, puede mejorar con medidas más precisas de adherencia (por ejemplo, proporción en lugar de escala ordinal) y tamaños de muestra más grandes. Dicho esto, el modelado de mezcla finita es un remedio parcial. Puede estimar qué subpoblaciones están presentes y a qué subpoblación pertenece cada participante. En última instancia, sin embargo, la forma de interpretar esas subpoblaciones, incluso las que pueden tener más probabilidad de adoptar conductas engañosas, queda en última instancia a criterio de los investigadores.

Los modelos predictivos de adherencia deben ser entrenados, validados y probados en conjuntos de datos de ensayos clínicos donde se minimizan las oportunidades para informar engañosamente sobre la adherencia [116]. Los estudios que están diseñados específicamente para este propósito requieren una inversión adicional en: (a) técnicas de monitoreo de adherencia que minimicen las oportunidades de manipulación engañosa por parte de los participantes en el estudio, y (b) más de una técnica de monitoreo de adherencia (por ejemplo, MEMS y concentraciones plasmáticas) para que el acuerdo estadístico se puede cuantificar, por ejemplo a través de una correlación intraclase. Un mal acuerdo estadístico podría indicar que el estudio está comprometido. En conclusión, el engaño es un factor conocido en los ensayos clínicos, y los investigadores deben hacer un esfuerzo concertado para identificar y minimizar el engaño; nuevas técnicas estadísticas pueden ayudar a los investigadores en este proceso.