Nota de Salud y Fármacos: Hemos traducido este artículo porque nos parece importante divulgar las diferentes perspectivas sobre un mismo problema. No significa que estemos de acuerdo con todo lo que aquí se expresa.

Algunos medicamentos nuevos tienen efectivo curativos que cambian la vida de los pacientes, pero otros no muestran beneficios o solo aportan beneficios modestos respecto a las opciones de tratamiento existentes, a pesar de tener un perfil beneficio-riesgo positivo. Sin embargo, casi todos los medicamentos nuevos tienen un precio más alto que las terapias ya disponibles, lo que lleva a los financiadores de atención médica y a otras partes interesadas a enfatizar que ‘innovación’ no es sinónimo de ‘beneficio terapéutico adicional’ y a resistirse cada vez más a pagar precios innovadores que no aportan o aportan un pequeño beneficio agregado.

En la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) escuchamos varias propuestas para garantizar, o al menos transparentar, el beneficio terapéutico adicional de los nuevos tratamientos. El objetivo de estas propuestas es contener el costo creciente de lo que a menudo se percibe como el nebuloso concepto de “innovación”. En este artículo, discutimos los posibles beneficios y riesgos de algunas de estas propuestas.

Posibles cambios en las políticas regulatorias
En base al debate actual, identificamos al menos cuatro niveles donde se podría insertar un beneficio adicional en la regulación de medicamentos.

Exigir un beneficio terapéutico adicional. La propuesta más radical es autorizar solo los medicamentos nuevos que hayan demostrado un beneficio terapéutico adicional. Esto sería una desviación del requisito legal actual que exige que los beneficios de un nuevo medicamento superen sus riesgos, lo que no requiere demostrar superioridad a otros productos. La idea está bien intencionada, pero probablemente habría consecuencias no deseadas.

Primero, la introducción de un criterio de beneficio adicional puede no ser lo mejor para los pacientes. Varios grupos de medicamentos llamados “yo también” parecían ser casi intercambiables en el momento del lanzamiento. Sin embargo, a medida que se acumula más experiencia durante su uso como tratamiento de rutina, demostraron tener diferentes perfiles de seguridad (por ejemplo, los antidiabéticos), diferentes interacciones farmacológicas (por ejemplo, los antifúngicos) o diferentes perfiles de eficacia o tamaño del efecto (por ejemplo, las quinolonas para el tratamiento de infecciones bacterianas) [1,2].

En segundo lugar, incluso cuando los tamaños del efecto promedio o mediano de los productos parecen similares, las respuestas del paciente a medicamentos de una misma clase pueden ser diferentes, debido a las características individuales o desconocidas de los pacientes. Por ejemplo, esto se ha observado con inhibidores del factor de necrosis tumoral [3] y puede ser más importante en el futuro. Ahora hay mucha esperanza en la capacidad de la investigación “ómica” para identificar de manera prospectiva a los que responden muy bien a medicamentos individuales. Si se quiere aprovechar el potencial de la medicina de precisión, es probable que se requiera más de una clase de medicamentos para atender a más de un subgrupo de pacientes.

Tercero, los pacientes expresan diferentes preferencias; algunos se centran en maximizar la eficacia, mientras que otros desean minimizar los efectos adversos [4]. Tener solo un producto en cada clase o para cada indicación negaría a los pacientes y a los médicos esta opción.

Por último, la propuesta de beneficio agregado puede incluso contrarrestar la intención de controlar los costos. Muchos productos “yo también” son el resultado del desarrollo simultáneo de medicamentos con el mismo objetivo terapéutico por diferentes compañías. Tener productos similares en el mercado puede reducir los precios al prevenir o romper los monopolios.

Requerir comparaciones directas. Una segunda propuesta es que los nuevos productos farmacéuticos se autoricen solo en base a la comparación directa con otros tratamientos. Esto no requiere necesariamente una demostración de beneficio adicional, pero exigiría ensayos aleatorios con controles activos (ECA) en todos los casos.

La comparación con el mejor tratamiento disponible es indispensable en muchos escenarios clínicos, pero los controles activos no siempre son factibles o útiles. La mejor terapia disponible es un objetivo móvil; para cuando los resultados de los ECA de larga duración estén disponibles, puede haber surgido un nuevo estándar de atención o un uso diferente del comparador activo. En los campos donde las cosas se mueven rápidamente, y donde es éticamente aceptable, los controles con placebo pueden proporcionar un “anclaje” más duradero para la información de eficacia de un nuevo tratamiento. Además, a menudo no hay acuerdo sobre el mejor comparador disponible. La realización de comparaciones aleatorias contra múltiples tratamientos existentes no es práctica y, en tales casos, el beneficio adicional tendrá que estimarse mediante comparaciones indirectas.

Los ensayos que comparan productos activos, incluyendo los ensayos de plataforma, deben fomentarse cuando sean útiles, pero se necesita flexibilidad en la elección de los comparadores directos o indirectos, incluyendo el placebo, para dar cuenta de una variedad de escenarios clínicos diferentes.

Planificar para hacer comparaciones indirectas. La tercera es una propuesta para reconocer simplemente que la evaluación del beneficio terapéutico adicional a menudo tendrá que basarse en comparaciones indirectas y habrá que planificarla. Las comparaciones mixtas de tratamientos (MTC) son una familia de diseños de estudio que compara indirectamente dos tratamientos mediante el uso de datos existentes de dos o más ECA que han comparado cada uno de los tratamientos a un comparador común (por ejemplo, placebo). Un requisito clave para que los MTC sean exitosos es que las medidas de impacto de los ECA sean las mismas. Sin embargo, los patrocinadores de los ensayos clínicos a menudo seleccionan las medidas independientemente de los otros ensayos, lo que imposibilita comparar directamente sus resultados.

La EMA ha organizado, durante varios años, consultas con múltiples partes interesadas y con los responsables de tomar decisiones tras la concesión de licencias al comienzo del desarrollo clínico de un producto y, más recientemente, también al otorgar el permiso de comercialización. Estas reuniones permiten que los reguladores, así como a los evaluadores de tecnologías para la salud (HTA) y los financiadores asesoren a los productores sobre los diseños de ensayos clínicos que considerarían apropiados. Se espera que después de estas consultas con múltiples partes interesadas, al lanzar un producto se puedan hacer comparaciones mixtas de tratamientos más significativas, y al comercializar el producto se proporcione una descripción previamente planificada de los beneficios adicionales para los subgrupos de pacientes relevantes y de su continuo monitoreo. La experiencia muestra que, en la mayoría de los casos, se puede llegar a un entendimiento viable entre los productores, los reguladores y los organismos de HTA [5].

Centrándose en la eficacia comparativa. Una propuesta de cuarto nivel para abordar los beneficios adicionales requiere un enfoque más explícito en las evaluaciones reguladoras y en la comunicación de la eficacia comparativa, como parte de las evaluaciones riesgo-beneficio. Observamos que cualquier efecto bueno o malo de un tratamiento debe describirse necesariamente comparándolo con un escenario contrafactual; el concepto de beneficios o daños “absolutos” es un error común. El contrafactual puede ser el tratamiento con otro medicamento o ningún tratamiento (o tratamiento con placebo), este último corresponde a la historia natural de la enfermedad. Los reguladores quizás podrían ser más explícitos sobre estos aspectos y al cuantificar los efectos comparativos.

Además, el beneficio-riesgo no se evalúa en un vacío terapéutico. Incluso en los ensayos controlados con placebo, los beneficios y los riesgos están necesariamente contextualizados. Por ejemplo, en indicaciones terapéuticas donde el tratamiento con un medicamento de eficacia inferior podría aumentar la mortalidad o retrasar un tratamiento más efectivo, lo que provocaría un daño irreversible, el equilibrio beneficio-riesgo puede considerarse negativo incluso cuando la comparación con placebo parece favorable. Hemos escuchado de partes interesadas externas que se debe hacer más hincapié en contextualizar el efecto de los nuevos medicamentos, y cuando sea posible hay que ser más explícitos sobre el beneficio agregado negativo, neutral o positivo en los subgrupos de pacientes relevantes. La EMA ahora está entablando diálogo con los organismos de la HTA y los financiadores para explorar la mejor manera de satisfacer estas necesidades de información.

Conclusión
Eliminar la flexibilidad científicamente justificada en el desarrollo y autorización de medicamentos, aunque bien intencionada, puede no derivar en buenos resultados para los pacientes y los sistemas de atención médica. Un mejor enfoque es la “evidencia por diseño”, es decir, planificar por adelantado la cuantificación del beneficio terapéutico adicional. Esto se puede lograr a través del entendimiento mutuo, entre todos los tomadores de decisiones relevantes, de los diseños de ensayos clínicos, con el fin de utilizar todo el espectro de metodologías, incluyendo las MTC, no solo comparaciones directas.

La combinación de este enfoque colaborativo con un razonamiento más explícito por parte de los reguladores sobre el beneficio adicional que hay que demostrar en el momento de otorgar la autorización es probablemente la mejor opción disponible para reducir la incertidumbre sobre el beneficio adicional en las decisiones de los organismos de HTA, financiadores, médicos y pacientes pues permite separar lo simplemente “nuevo” de lo verdaderamente “mejor”.