Durante los últimos años, la FDA ha priorizado el desarrollo eficiente de genéricos (ver, por ejemplo, el Plan de Acción de Competencia de Medicamentos (Drug Competition Action Plan). La FDA organizó reuniones públicas, actualizó sus políticas y procedimientos (MAPP) y compiló listas de medicamentos fuera de patente / que no gozan de exclusividad en el mercado; y el Congreso reautorizó la Ley de tarifas de usuarios de medicamentos genéricos en 2017 (GDUFA II) e incluyó una disposición que exige que la Oficina de Contabilidad del Gobieno (Government Accountability Office GAO) estudie los problemas relacionados con la aprobación de las solicitudes de comercialización de medicamentos genéricos en el primer ciclo de revisión. Además, como parte de GDUFA II, la FDA se comprometió a realizar cambios para minimizar la cantidad de ciclos de revisión necesarios para que los solicitantes obtengan la aprobación. Este mes, la GAO publicó su informe comentando, tanto las estadísticas del primer ciclo de revisión, como los esfuerzos que hasta el momento ha hecho la FDA para minimizar los ciclos de revisión.

El informe GAO analizó las aprobaciones de medicamentos genéricos entre el año fiscal 2015 y 2017, antes de la implementación de los compromisos GDUFA II, así como la documentación del primer ciclo de revisión para 35 solicitudes de los años fiscales 2017 y 2018. GAO identificó varios factores que pueden afectar la aprobación durante el primer ciclo, que incluye la suficiencia de la solicitud, las deficiencias en la calidad del medicamento, el tipo de medicamento revisado y cómo se ha clasificado la prioridad de la solicitud. Finalmente, GAO hizo dos recomendaciones: la FDA debería mejorar la consistencia en la comunicación entre los revisores y los patrocinadores, y la FDA debería evaluar el efecto de los cambios en el etiquetado/ficha técnica del producto de marca en la aprobación de medicamentos genéricos.

Dado el plazo de las aprobaciones revisadas, el informe nos dice poco sobre el desempeño de la FDA al implementar los compromisos de GDUFA II con respecto a las revisiones de primer ciclo. El informe se basa en un pequeño tamaño de muestra de revisiones detalladas de las solicitudes (35) y de entrevistas (15). Sin embargo, es esclarecedor. De las 2030 solicitudes de aprobación de medicamentos genéricos revisadas (ANDA) por la FDA desde el año fiscal 2015 hasta 2017, solo el 12% (o aproximadamente 244) solicitudes fueron aprobadas durante el primer ciclo de revisión. Eso significa que los ANDA de 1786 pasaron por dos o más ciclos de revisión hasta obtener la aprobación, lo que podría retrasar su comercialización durante años. En promedio, desde 2013 hasta 2017, se necesitaron tres ciclos de revisión para que los ANDA obtuvieran la aprobación.

Algunos de los hallazgos de la GAO no fueron sorprendentes ni atribuibles a la FDA: algunas solicitudes, particularmente las de patrocinadores poco sofisticados, simplemente no incluían suficiente información. O la solicitud estaba incompleta o los solicitantes no entendieron completamente y no cumplieron los requisitos de la solicitud, y esto afecta directamente la probabilidad de recibir la aprobación durante el primer ciclo de revisión. Las solicitudes que la FDA inicialmente se negó a recibir (RTR) tenían una probabilidad ligeramente inferior de ser aprobadas en el primer ciclo de revisión. Todo esto tiene sentido si se supone que las RTR y las solicitudes insuficientes fueron presentadas por patrocinadores relativamente inexpertos. Un patrocinador sin experiencia es más probable que tropiece que un patrocinador que haya pasado por el proceso anteriormente. Además, la complejidad de los medicamentos interviene en la probabilidad de aprobación durante el primer ciclo de revisión. Nuevamente, esto tiene sentido: la vía de administración, la formulación, los medicamentos combinados, las API complejas y otros factores similares afectan la suficiencia y la complejidad de los datos necesarios para su aprobación. Las deficiencias en la calidad de los medicamentos, como las plantas de manufactura, también fueron responsables de que gran parte de las ANDA no se aprobaran durante el primer ciclo de revisión.

Curiosamente, la GAO también señaló que el tipo de clasificación, dentro de los designados como de Revisión Prioritaria, puede estar correlacionado con fallas del primer ciclo. Según el análisis de GAO, las tasas de aprobación en el primer ciclo fueron más bajas para los primeros genéricos que para las solicitudes sin designación prioritaria. Mientras tanto, las tasas de aprobación en el primer ciclo para otros tipos de designación prioritaria (es decir, escasez de medicamentos o emergencias de salud pública) fueron más altas que para las aplicaciones sin designación prioritaria. El informe de la GAO planteó la hipótesis de que apresurarse a presentar solicitudes para constituirse en el primer genérico en el mercado puede resultar en solicitudes de menor calidad.

El informe destaca algunos de los cambios que la FDA ha adoptado desde 2013 para mejorar la comunicación con los solicitantes y la coherencia entre los revisores. Desde 2013, la FDA ha emitido 993 guías, nuevas y revisadas, para productos específicos nuevos, además de otras guías normativas para facilitar la aprobación y reducir las deficiencias. 378 de las guías para productos específicos fueron para medicamentos complejos. A sugerencia de la GAO, la FDA ahora anuncia públicamente sus planes para emitir guías nuevas y revisadas para productos específicos. Además, la FDA ahora alienta a los revisores a comunicarse con los solicitantes cuando hay problemas y a emitir cartas de revisión disciplinaria a mitad del ciclo de revisión en lugar de hacerlo al final del ciclo, para brindar a los solicitantes la oportunidad de abordar los problemas antes de emitir una Carta de respuesta completa. La FDA también ha tomado medidas para mejorar la coherencia entre los revisores de la FDA, incluyendo el uso de plantillas de revisión y la adopción de frases comunes para comunicar las deficiencias.

El Informe GAO señala que, incluso con las mejoras de la FDA, persisten las inconsistencias entre los revisores de las ANDA. Estas inconsistencias pueden jugar un papel importante en la aprobación durante el primer ciclo de revisión, porque los revisores pueden evaluar solicitudes similares de forma sustancialmente diferente. Algunos revisores proporcionan sugerencias sobre cómo remediar una deficiencia, mientras que otros ni siquiera especifican qué información adicional se requiere. Esta inconsistencia podría marcar la diferencia entre abordar las deficiencias de manera oportuna durante el primer ciclo de revisión y una Carta de Respuesta Completa. Consecuentemente, la inconsistencia en la comunicación del revisor es una de las recomendaciones principales de la GAO a la FDA.

Además, según las entrevistas, el Informe postula que los cambios en el etiquetado/ficha técnica de los medicamentos de marca que ocurren a mitad del ciclo pueden afectar las aprobaciones durante el primer ciclo de revisión. Debido a que el patrocinador genérico debe cambiar el etiquetado/ficha técnica para que coincida con el medicamento referencia, dicho cambio a mitad del ciclo de revisión puede requerir que el patrocinador del ANDA revise su etiquetado/ficha técnica. La FDA pensó que utilizar los cambios al etiquetado/ficha técnica como estrategia para retrasar la competencia genérica sería difícil de manejar, pero reconoció que tal escenario es posible. Sin embargo, debido a que la Oficina de Medicamentos Genéricos no coordina la aprobación de los cambios en la etiqueta del medicamento de marca con la Oficina de Medicamentos Nuevos, la Agencia no pudo hablar sobre esto directamente. Como tal, GAO recomendó que la FDA evalúe en qué medida los cambios en la etiqueta de marca afectan aprobación de medicamentos genéricos durante el primer ciclo de revisión.

En general, el Informe no fue demasiado crítico con la FDA, teniendo en cuenta las estadísticas. Con un insignificante 12% de los ANDA aprobadas en el primer ciclo de revisión, uno pensaría que GAO tendría una gran cantidad de recomendaciones. Pero no fue así, lo que puede indicar que los cambios de la FDA están ayudando a que las revisiones ANDA avancen en la dirección correcta. Pero por ahora, a medida en que la FDA implementa estos cambios para cumplir con los objetivos de GDUFA II, los patrocinadores de ANDA que no logran esa esquiva aprobación durante el primer ciclo de revisión deben continuar intentándolo. En palabras del difunto Aaliyah: Si al principio no tienes éxito (primero no tienes éxito), revisa e intenta nuevamente.