Gestión de los Ensayos Clínicos, Metodología, Costos y Conflictos de Interés

Los expertos señalaron que las pausas en los ensayos de vacunas son comunes, aunque detener ensayos de medicamentos, como el de Eli Lilly, es poco frecuente. En ambos casos, dijeron, reconforta la cautela de las compañías.

Debido a posibles problemas de seguridad, esta semana se suspendieron dos ensayos clínicos de gran repercusión, los cuales ya estaban en las últimas fases: el ensayo de una vacuna contra el coronavirus de Johnson & Johnson y el estudio de Eli Lilly de un medicamento para combatir la COVID-19. Solo un mes antes, se suspendió el ensayo para la vacuna de AstraZeneca porque dos voluntarios se enfermaron de gravedad.

Los expertos en ensayos clínicos dijeron que, de alguna manera, estas demoras eran reconfortantes: demuestran que los investigadores siguen los procedimientos de seguridad adecuados. Pero, por el momento, son pocos los detalles acerca del carácter de las enfermedades de los voluntarios. Y pese a que las suspensiones de ensayos para vacunas son frecuentes, algunos expertos afirmaron que es más inesperado, y quizás más preocupante, suspender los ensayos de tratamientos, como la del medicamento de anticuerpos de Eli Lilly.

Ese ensayo probaba un tratamiento en pacientes hospitalizados: un grupo de personas que ya estaban enfermas y en el que no sería sorprendente que sufrieran un deterioro de su salud. Así que, para que se suspendiera un ensayo de ese tipo, las preocupaciones de seguridad debieron ser significativas, dijeron.

“He trabajado en más de 50 comités de monitoreo, y es algo que no se hace muy a menudo”, comentó Tim Friede, bioestadístico del Centro Médico Universitario de Gotinga, en Alemania, al referirse a su participación como evaluador de seguridad en pruebas de medicamentos.

Por el momento, las empresas responsables de los ensayos no han dicho mucho. En un comunicado de septiembre, AstraZeneca afirmó que suspendió sus pruebas para investigar “un solo evento de una enfermedad inexplicable”. Pero se dice que dos voluntarios vacunados desarrollaron la misma enfermedad, una inflamación de la médula espinal denominada mielitis.

Johnson & Johnson dijo que la suspensión del ensayo clínico de su vacuna se debía a que se presentó una enfermedad “que no tenía explicación”. El ensayo del tratamiento con anticuerpos de Eli Lilly se suspendió porque hubo una diferencia —hasta ahora no divulgada— en la salud del grupo que recibió el fármaco y el grupo que recibió un placebo.

Cuando las personas se ofrecen como voluntarias para un ensayo que está en fase avanzada, conocida como fase 3, se les administra un tratamiento o un placebo de manera aleatoria, y ni ellos ni su médico saben cuál de los dos recibieron. En las semanas siguientes, son cuidadosamente monitoreados. Tal vez a las personas que participan en el ensayo de una vacuna se les practique un chequeo completo cada mes y cualquier síntoma que experimenten se registre en una bitácora. Es posible que a las personas que reciben un medicamento mientras están hospitalizadas se les realicen pruebas de sangre y exámenes médicos.

Los síntomas moderados, como un salpullido leve o un dolor de cabeza, no son suficientes como para suspender un ensayo clínico. Pero cuando los investigadores observan un problema grave —conocido como “evento adverso”— tienen que reportarlo a las empresas patrocinadoras. Y luego estas deben informar tanto a la FDA como a sus asesores independientes, conocidos como comités para la evaluación de los datos y la confiabilidad.

Si el comité o la empresa consideran que el evento adverso es muy preocupante, quizás suspendan el ensayo, incluso sin saber todavía si el evento se presentó en alguien que recibió el tratamiento o el placebo.

Paul Offit, profesor de la Universidad de Pensilvania y miembro del panel asesor sobre vacunas de la FDA, dijo que la pausa de un ensayo es un enorme desafío logístico, especialmente para alguien como Johnson & Johnson, con planes de reclutar 60.000 voluntarios en diez países.

“Es un gran navío de guerra que dejas de mover”, dijo Offit.

Cuando se suspende un ensayo, es posible que un comité de seguridad solicite que se “desenmascare” al voluntario del estudio que sufrió el evento adverso; es decir, que se sepa si el voluntario recibió el placebo o el tratamiento. Si el voluntario recibió el placebo, quiere decir que el tratamiento no fue la causa del evento, y el ensayo puede proseguir.

Si resulta que el voluntario sí recibió el tratamiento, el comité realiza una serie de pesquisas detectivescas. Los miembros revisan los expedientes médicos. Tal vez soliciten más información acerca de las condiciones de salud de los voluntarios o incluso ordenen otras pruebas, no solo para las personas que presentaron los eventos adversos, sino para todas las que participan en el ensayo clínico.

El comité usa estos datos para concluir si lo más probable es que el tratamiento haya tenido alguna relación con el evento. Por ejemplo, en muy pocas ocasiones, algunas vacunas pueden provocar un trastorno nervioso llamado síndrome de Guillain-Barré. Pero la enfermedad tarda semanas en desarrollarse. Si un voluntario presenta síntomas de Guillain-Barré el día que le aplicaron la vacuna, esa no puede ser la causa.

Posteriormente, los reguladores evalúan la decisión de los comités y pueden aceptarla o solicitar más información. Para los ensayos que se realizan en varios países al mismo tiempo, esta evaluación puede hacer que la suspensión de un ensayo plantee un desafío aún mayor. Después de que el 6 de septiembre AstraZeneca suspendiera sus ensayos a nivel global para hacer una evaluación, los reguladores de Brasil, India, Japón, Sudáfrica y el Reino Unido dieron luz verde para que se reanudara el ensayo. Pero los reguladores estadounidenses aún analizan los datos y mantienen suspendido el ensayo en Estados Unidos.

Si un comité de seguridad determina que lo más probable sea que el evento adverso no ha sido resultado de una vacuna ni de un tratamiento, puede autorizar a que se reanude el ensayo. Si, por otro lado, existe algún problema urgente —por ejemplo, un lote de medicamentos contaminados— el ensayo tendría que detenerse. Cuando los datos no son tan claros, es posible que el comité permita que se reanude el ensayo, pero que se realicen más pruebas o estudios. Quizás un segundo caso del mismo evento ya no sea algo casual, y esto obligaría a que se diera por concluido el ensayo clínico.

Sin embargo, existen diferencias importantes en la manera en que se suspenden los ensayos para las vacunas —como los de Johnson & Johnson y de AstraZeneca— y los de fármacos —como los de Eli Lilly—. Las vacunas están diseñadas para administrarse a millones o miles de millones de personas sanas, así que se requiere una inocuidad extrema. Con solo una persona que se enferme en un ensayo de la vacuna se tiene que realizar un escrutinio más minucioso.

“No es poco común que esto suceda”, afirmó Anna Durbin, profesora de Salud a nivel Internacional en la Escuela de Salud Pública Bloomberg de la Universidad Johns Hopkins. “En la gran mayoría de los casos, el ensayo continúa”.

Y en un ensayo tan grande como el de Johnson & Johnson, esperas que ocurra algún tipo de evento adverso, sin importar los riesgos potenciales del tratamiento que se está probando. Sería extraño que los investigadores no informaran nada. “Entonces te preocuparía que el sistema de vigilancia de eventos adversos no esté funcionando”, dijo Saad Omer, el director del Instituto de Salud Global de Yale.

Stanley Plotkin, experto en vacunas y profesor emérito de la Universidad de Pensilvania, no se sorprendió de que se detuvieran dos ensayos de vacunas. Después de todo, un gran número de candidatas a vacuna —43 hasta la fecha— están siendo probadas en ensayos clínicos. Muchas de ellas se basan en diseños de vanguardia que nunca antes han sido autorizados para su aplicación. “Significa que están abriendo un nuevo camino, así que la gente está siendo doblemente cuidadosa”, dijo.

Sin embargo, las suspensiones en las pruebas para tratamientos no son tan comunes. Existe una sencilla razón para esta diferencia: las personas que reciben los fármacos tienen una enfermedad, en ocasiones una muy seria. Por ejemplo, para el ensayo de Eli Lilly, los investigadores solo han reclutado a personas que ya están hospitalizadas con COVID-19. En ese grupo de personas muy enfermas, incluso un deceso, tristemente, no sería una gran sorpresa.

Es por eso que a menudo se deben tener mayores indicios de un evento adverso para suspender el ensayo de un medicamento. De hecho, ese parece ser el caso de los ensayos que se han suspendido para los fármacos contra la COVID-19. Tan solo un paciente hizo que Johnson & Johnson detuviera su ensayo. Pero una vocera de los Institutos Nacionales de Salud afirmó que las pruebas de Eli Lilly se suspendieron porque el comité de seguridad descubrió que los pacientes que recibieron los anticuerpos presentaron una “situación clínica” diferente a la que presentaron quienes recibieron un placebo.

Eric Topol, profesor de medicina molecular en Scripps Research en La Jolla, California, todavía tiene esperanzas en el tratamiento de los anticuerpos. Observó que tanto Eli Lilly como otra compañía, Regeneron, ya han administrado anticuerpos monoclonales a miles de personas con COVID-19 sin ningún informe previo de problemas (aunque algunas de las pruebas se realizaron en personas con casos relativamente leves). “Sigo siendo bastante optimista”, dijo.

Aunque hacer una pausa en los ensayos es un procedimiento estándar, no es uno familiar. Antes de que la pandemia centrara la atención del mundo en los ensayos clínicos, los investigadores hacían pausas en los ensayos e investigaban los eventos adversos sin mucho aviso. Si había que abandonar un ensayo en pausa, esa pausa podría ser mencionada un año más tarde en un artículo científico sobre el ensayo.

Pero si un ensayo se reanuda y termina con éxito, entonces la pausa puede parecer un detalle irrelevante. “Es muy posible que nunca lo menciones”, dijo Peter G. Lurie, presidente del Centro para la Ciencia en el Interés Público y excomisionado asociado para la estrategia y el análisis de la salud pública en la FDA.

Pero en una pandemia —especialmente en una en la que el presidente de Estados Unidos afirma sin justificación que la vacuna estará lista para el día de las elecciones y que los anticuerpos monoclonales son una “cura” milagrosa para la COVID-19— esas pausas llaman la atención como nunca antes. “Eso es algo a lo que no estamos acostumbrados en absoluto”, dijo Friede.

Sin embargo, Friede dijo que es vital que los investigadores se atengan a sus protocolos, sin importar la presión que sientan para acelerar las cosas. “Es una situación muy difícil, pero creo que es muy importante que mantengamos los estándares”, dijo.

Independientemente del resultado de las suspensiones, muchos expertos consideraron que esta precaución era alentadora. “Esto me indica que la inocuidad se está tomando muy en serio”, comentó Durbin. “Es un ejemplo de la manera en que se deben hacer las cosas”.

Nota de Salud y Fármacos. El 21 de octubre de 2020 se informó que había muerto un voluntario que participaba en el ensayo de Astra-Zeneca en Brasil. Como el voluntario estaba en el grupo placebo, no se interrumpió el ensayo.