Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
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Resumen
Fuera del contexto de un embarazo, el litio es un “estabilizador del estado de ánimo” que se utiliza como tratamiento estándar del trastorno bipolar [1]. Se sabe desde hace mucho tiempo que la ingesta de litio en las primeras etapas del embarazo expone al feto al riesgo de malformaciones cardiovasculares y, en particular, a la anomalía de Ebstein, una enfermedad cardíaca congénita muy rara [2-4].
¿Cuáles son las principales consecuencias conocidas a corto y largo plazo de la exposición intrauterina al litio a finales de 2019? Para responder a esta pregunta, revisamos la evidencia disponible utilizando la metodología estándar de Prescrire.
Primer trimestre: casi se duplica el riesgo de malformaciones graves
Los datos obtenidos en estudios con animales difieren entre estudios y especies. En general se ha demostrado la teratogenicidad de las sales de litio en ratas, cerdos y ratones, causando especialmente: anomalías esqueléticas y paladar hendido; muerte embrionaria (en ratones); anomalías oculares (en ratas); y alteración de la fertilidad (en ratas macho) [2, 5-10].
Aproximadamente el doble de malformaciones graves. En cuanto a los datos en humanos, en 2018 se publicó un meta-análisis de 6 cohortes de bases de datos norteamericanas, escandinavas, holandesas y británicas. El estudio incluyó a un total de 621 mujeres embarazadas que estuvieron expuestas al litio durante el primer trimestre de embarazo entre 1997 y 2015 [3]. Se notificaron malformaciones graves en el 7,4% de los niños del grupo de exposición, frente al 4,3% de los niños del grupo control, que constaba de unas 21.000 madres con trastorno bipolar o depresión no tratadas con litio (odds ratio 1,7; intervalo de confianza del 95% [IC 95] 1,1-2,7). Los defectos cardíacos congénitos graves parecieron más frecuentes en el grupo tratado con litio (2,1% frente al 1,6%), pero la diferencia no fue estadísticamente significativa, posiblemente debido a la baja potencia estadística. No se halló ningún vínculo entre la exposición al litio y la anomalía de Ebstein.
Tres estudios más antiguos con un total aproximado de 400 mujeres expuestas al litio durante el primer trimestre del embarazo no mostraron un aumento general del riesgo de malformaciones graves o de defectos cardíacos congénitos graves [5, 6, 8].
Riesgo con dosis diarias superiores a 600 mg. En 2017, un estudio de cohortes, que utilizó datos procedentes de la base de datos de seguros sanitarios de Medicaid de EE UU, comparó la aparición de defectos cardíacos congénitos en 663 niños expuestos al litio durante el primer trimestre del embarazo con 1,3 millones de niños no expuestos. Este estudio solo tuvo en cuenta a los niños nacidos vivos. Por lo tanto, habría subestimado (hasta un grado desconocido) la verdadera incidencia de malformaciones cardíacas, al pasar por alto los embarazos que finalizaron con un aborto espontáneo, muerte fetal intrauterina o interrupción electiva por un defecto congénito grave.
Se notificaron malformaciones cardíacas en el 2,4% de los niños con exposición intrauterina al litio, frente al 1,2% de los niños del grupo control (tasa de riesgo ajustada 1,7; IC 95: 1,0-2,7). El riesgo fue particularmente alto cuando la madre recibía tratamiento con más de 900 mg de litio al día (tasa de riesgo ajustada 3,2; IC 95: 1,5-7,0). Las anomalías del ventrículo derecho, incluida la anomalía de Ebstein, fueron más frecuentes en el grupo de litio (tasa de riesgo ajustada 2,7; IC 95: 1,0-7,1). Todos los casos de anomalía de Ebstein en el grupo de exposición se produjeron con dosis superiores a 600 mg al día [11].
Cerca del parto: complicaciones
Las concentraciones de litio sérico en la madre y el feto son casi idénticas [2, 12]. El litio se elimina principalmente por vía renal. A menos que se ajuste la dosis materna, los niveles de litio sérico disminuyen durante el embarazo debido a un aumento del aclaramiento renal y posteriormente vuelven a los niveles previos al embarazo poco después del parto [2, 5, 6]. Se ha sugerido que el litio debe reducirse o suspenderse cerca del momento del parto para proteger al neonato, pero estas medidas apenas han sido evaluadas [13, 14].
Después del primer trimestre: trastornos neurológicos, polihidramnios, etc. Los fetos expuestos al litio en el segundo y tercer trimestre del embarazo están expuestos a efectos distintos al riesgo de malformaciones. Durante estas fases del embarazo corren el riesgo de desarrollar trastornos neurológicos como convulsiones e hipotonía, arritmias, trastornos de la frecuencia cardíaca como bradicardia y trastornos tiroideos [2, 10, 15].
En el tercer trimestre se ha observado polihidramnios (exceso de líquido amniótico) debido a poliuria fetal y diabetes insípida en fetos con niveles elevados de litio sérico [1, 13, 16].
Según el meta-análisis de 2018, unas 700 mujeres expuestas al litio durante el embarazo no presentaron un aumento del riesgo de preeclampsia, diabetes gestacional, parto prematuro o bajo peso al nacer. La hemorragia posparto pareció ser más frecuente en las madres expuestas, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa [3]. Otros estudios han demostrado una mayor incidencia de macrosomía fetal (peso al nacer superior a 4 kg), parto prematuro y muerte perinatal relacionada con el litio [3, 13, 16].
Concentración de litio sérico en la madre superior a 0,67 mmol / l: neonato en peligro. El litio tiene una semivida de eliminación plasmática más prolongada en neonatos que en adultos con una función renal normal: alrededor de 68-96 horas frente a 10-24 horas [6]. Una concentración de litio sérico en la madre superior a 0,67 mmol / l en el momento del parto aumenta el riesgo de que el neonato presente complicaciones neuromusculares y neurológicas y de ingreso en una unidad de cuidados intensivos, y asimismo se asocia con una estancia hospitalaria más prolongada [13, 17].
El reingreso hospitalario durante el primer mes de vida parece ser más frecuente tras la exposición intrauterina al litio [3].
Los efectos adversos neonatales de la exposición intrauterina al litio incluyen: cianosis, hipotonía, hipotermia, mala succión, dificultades para alimentarse, trastornos de la frecuencia y del ritmo cardíaco, disfunción tiroidea con o sin bocio, hepatomegalia, cardiomegalia, hemorragia gastrointestinal y convulsiones [1, 5 -7, 10, 15].
El litio se secreta en la leche materna y afecta a los bebés durante la lactancia [10].
Consecuencias a largo plazo: datos escasos
Una revisión sistemática identificó cuatro estudios de cohortes que incluían 117 niños con exposición intrauterina al litio (período de exposición no especificado) que recibieron seguimiento hasta la edad de entre 5 y 15 años y en comparación con un grupo de control [13]. El desarrollo de los niños expuestos no difirió de forma significativa del de los controles, según un análisis de los cuestionarios que llenaron los padres de los niños [13, 18].
Un único estudio de 15 niños de entre 3 y 15 años con exposición intrauterina al litio, en comparación con la población general, halló que los niños expuestos tenían puntuaciones más bajas en los tests de inteligencia, incluyendo un niño con disfunción neurológica [13, 18].
En la práctica: Considerar la posibilidad de embarazo para poder tomar las precauciones adecuadas
Dado que los efectos adversos del litio sobre el feto son tan graves, resulta aconsejable recomendar a las mujeres que podrían quedarse embarazadas, pero que no planean comenzar un embarazo en un futuro próximo, el uso de anticonceptivos. También se les debe informar que, en caso de embarazo, es preferible suspender el tratamiento durante todo el primer trimestre tan pronto como sepan o sospechen que pueden estar embarazadas, para evitar así la presencia de litio en el organismo durante la cardiogénesis. También es mejor suspender el tratamiento cerca del momento del parto para evitar efectos adversos en el neonato. Entre estos dos períodos, es importante monitorizar las concentraciones de litio sérico para determinar la dosis mínima efectiva, y prevenir la deshidratación (en caso de vómitos, por ejemplo) [2, 13, 14]. Es importante informar a los profesionales de la salud si el neonato estuvo expuesto al litio cerca del momento parto, para que se pueda efectuar un seguimiento adecuado.
Está justificada la monitorización ecográfica de las anomalías cardíacas en casos de exposición durante el primer trimestre. Los “estabilizadores del ánimo”, empleados para el tratamiento de la epilepsia, también plantean problemas graves durante el embarazo [19].
Revisión producida de forma colectiva por el Equipo Editorial: sin conflictos de intereses.
Búsqueda bibliográfica y metodología. Nuestra búsqueda bibliográfica, hasta el 4 de noviembre de 2019, se basó en el escrutinio prospectivo continuo de la literatura en la biblioteca de Prescrire, la consulta sistemática de libros de referencia y sitios web (Briggs Drugs in Pregnancy and Lactation 11ª ed., Martindale The Complete Drug Reference y UpToDate), búsquedas sistemáticas en las bases de datos Reprotox, Shepard’s Catalog of Teratogenic Agents y TERIS, y consulta de los sitios web de la Agencia Francesa de Productos Sanitarios (ANSM), el Centro Francés de Referencia de Teratógenos (CRAT), la Agencia Europea del Medicamento (EMA) y la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA).