Genéricos y Biosimilares

Tras detectar “casos significativos de mala conducta y violaciones de las regulaciones federales”, que ocasionaron que dos CROs indias enviaran “datos inválidos a la FDA”, la agencia está solicitando a ciertas compañías farmacéuticas de medicamentos genéricos y de marca que repitan las pruebas de bioequivalencia para algunos de sus productos comercializados.

La FDA dijo que después de analizar los estudios clínicos y bioanalíticos realizados por Synchron Research Services en Gujarat, India, y Panexcell Clinical Lab en Maharashtra, India, tras una inspección que se hizo a fines de noviembre de 2019, los datos que presentaron estas dos compañías no son aceptables para respaldar la seguridad o la eficacia de los medicamentos de marca, ni para demostrar que los medicamentos genéricos afectados son bioequivalentes a sus homólogos de marca.

A principios de mes, la FDA notificó que había cambiado la calificación de equivalencia terapéutica a “BX” (código que significa información insuficiente para determinar equivalencia terapéutica) para los genéricos aprobados en base a los datos de Synchron o Panexcell. Si bien la FDA señaló que no había identificado a ningún producto de marca comercializado que se hubiera visto afectado por el problema de la integridad de los datos, la decisión de la FDA de clasificar a los genéricos como “BX” podría reducir sus ventas, porque eso significa que los datos son insuficientes para determinar si se puede sustituir una marca por el producto genérico correspondiente.

La FDA sigue investigando los informes de seguridad posteriores a la comercialización de los medicamentos cuyas pruebas de bioequivalencia se realizaron en las instalaciones de Panexcell y Synchron, y ha dicho que hasta la fecha no ha identificado informes que sugieran riesgos de seguridad graves con estos productos. La agencia también buscó aclarar que las dos CROs y los hallazgos de cada una de ellas no están relacionados entre sí.

“Se trata de dos empresas diferentes y sus inspecciones no guardan ninguna relación. Sin embargo, durante la evaluación que hizo la FDA de estas empresas, nos dimos cuenta de que había infracciones a la integridad de los datos que eran similares. Haciendo un esfuerzo por ser justos y consistentes en nuestras actividades, estamos manejando ambas situaciones con acciones y calendarios similares”, dijo la agencia en una nueva sesión de preguntas y respuestas.

El alcance de las similitudes también se puede ver en el uso por parte de la FDA de un lenguaje idéntico en las cartas sin título a ambas empresas:

Su respuesta a la carta de la FDA es inadecuada porque no abordó adecuadamente (1) las preocupaciones de la FDA en referencia a las causas de las anomalías en las tendencias farmacocinéticas, (2) por qué varios estudios realizados en su empresa incluyeron múltiples casos en que las muestras de los sujetos tenían concentraciones superpuestas y ( 3) cualquier razón legítima y científicamente válida que indique que la evidencia de falsificación de datos que se discutió en la carta de la FDA no debería generar dudas sobre la validez de todos los datos generados por su empresa.

Otras CROs con sede en India que durante los últimos años han enfrentado problemas importantes con los reguladores por la integridad de datos incluyen Semler Research, con sede en Bangalore, que manipuló muestras de los sujetos de estudio en 2016, y GVK Biosciences en Hyderabad, que manipuló datos de electrocardiogramas en 2015.

Si bien la FDA no enumeró qué productos se vieron afectados por los descubrimientos más recientes de estas dos CROs, la EMA a principios de este verano tomó medidas similares contra Panexcell, y enumeró los medicamentos afectados.

En la lista se encuentran el medicamento contra el VIH atazanavir de Laurus Generics, la inyección de sacarosa de hierro de Baxter, así como varias versiones genéricas de antibióticos como amoxicilina y trimetoprim. Los medicamentos fueron aprobados o evaluados para su aprobación en Dinamarca, Finlandia, Francia, Alemania, Malta, los Países Bajos, España, Suecia y el Reino Unido.

El comité de medicamentos humanos de la EMA recomendó en julio la suspensión de los permisos de comercialización de los genéricos que analizó Panexcell en su planta de Mumbai.

La recomendación se produjo al ver el trabajo de los inspectores austríacos y alemanes que descubrieron irregularidades en la forma en que la empresa realizó los estudios de bioequivalencia. Según la EMA, los inspectores “encontraron muestras de diferentes pacientes que eran excepcionalmente similares y una instancia de personal que documentaba incorrectamente la temperatura ambiente del área donde se procesaban las muestras. Estos hallazgos generan serias preocupaciones por el sistema de control de calidad de la empresa y la confiabilidad de los datos que se generan”.

En sus “observaciones críticas”, realizadas durante la inspección de un estudio de bioequivalencia en octubre de 2019, EMA comunicó que los inspectores encontraro que:

“… los perfiles farmacocinéticos notificados para varios sujetos eran excepcionalmente similares. A partir de la verificación realizada durante la inspección, es evidente que las muestras del estudio no podrían haberse mezclado accidentalmente. Las similitudes de los perfiles son de tal magnitud que no pueden explicarse y existen serias dudas sobre si las concentraciones informadas para los sujetos realmente les pertenecen. Además, el intervalo de confianza, que fue > 125% después de que se analizaran las muestras de los primeros 32 sujetos, mostró una tendencia a la baja y pareció volver a estar dentro del límite de aceptación solo después de que se analizaran las muestras de los sujetos afectados. Durante la inspección, el personal del estudio documentó intencionalmente una temperatura ambiente incorrecta para pretender que la temperatura ambiente en el área de procesamiento de la muestra estaba dentro del rango de aceptación”.