Innovación

El primer medicamento nuevo para tratar la enfermedad de Alzheimer que se ha aprobado en los últimos casi 20 años ha provocado una gran controversia ética [1-3]. La FDA convocó a un comité asesor con 11 miembros para revisar la solicitud de comercialización de aducanumab, y nadie votó a favor (10 votaron en contra, y el otro dijo estar incierto).

No obstante, la FDA otorgó la aprobación acelerada del medicamento. “Como miembro del comité asesor, me ha decepcionado extraordinariamente que no se haya valorado la revisión imparcial del comité asesor”, dijo Joel S. Perlmutter, neurólogo de la Universidad de Washington en St. Louis. “Aprobar un fármaco ineficaz tiene una gran posibilidad de perjudicar futuras investigaciones de nuevos tratamientos que podrían ser eficaces para tratar la enfermedad de Alzheimer”.

Por ejemplo, es posible que se requieran nuevos estudios que comparen los medicamentos en investigación con aducanumab, en lugar de con placebo. “El entusiasmo, ya sea de los posibles participantes voluntarios o de los patrocinadores, por los nuevos tratamientos puede disminuir al pensar que ya tenemos un tratamiento efectivo cuando, de hecho, no lo tenemos”, dice Perlmutter.

“La FDA seguirá monitoreando el aducanumab mientras se comercializa y, en última instancia, a la cabecera del paciente”, dijo Patrizia Cavazzoni, directora del Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos de la FDA, dijo en un comunicado [4]. “Además, la FDA exige a Biogen [el fabricante del medicamento] que haga un estudio pos comercialización para verificar el beneficio clínico del medicamento. Si el medicamento no funciona según lo previsto, podemos tomar medidas para retirarlo del mercado. Pero, con suerte, veremos más evidencia de beneficio en el ensayo clínico y a medida que un mayor número de personas reciban Aduhelm”.

El 9 de julio, la comisionada interina de la FDA, Janet Woodcock, MD, envió una carta a la inspectora interina Christi Grimm para solicitar que la Oficina del Inspector General investigara el proceso de aprobación de Aduhelm.

“Teniendo en cuenta que estas preocupaciones podrían socavar la confianza del público en la decisión de la FDA, creo que es fundamental que los eventos en cuestión sean revisados por un organismo independiente como la Oficina del Inspector General para determinar si hubo alguna interacción entre Biogen y el personal de la FDA que hizo la revisión que fue inconsistente con las políticas y procedimientos de la FDA”, escribió Woodcock [5].

Mientras tanto, algunos miembros del comité asesor han dimitido [6-8]. “Muchos expertos en el tema no están de acuerdo con la decisión [de aprobar el medicamento], y su eficacia está muy en duda”, dijo Joshua D. Grill, director del Instituto para los Trastornos de Memoria y los Trastornos Neurológicos de la Universidad de California en Irvine.

Según Grill, es posible que los pacientes que toman aducanumab se arriesguen a sufrir efectos adversos sin tener la posibilidad de recibir un beneficio clínico. La información para la prescripción que está disponible no recomienda confirmar la presencia de amiloide cerebral, a pesar de que el medicamento está aprobado para reducirlo, dice Grill.

Inicialmente, la información para la prescripción sugería que el medicamento contaba con una aprobación amplia para tratar la “enfermedad de Alzheimer” y no restringía el medicamento a pacientes con una gravedad de la enfermedad similar a la de los ensayos clínicos (es decir, pacientes con deterioro cognitivo leve y demencia leve). “Tratar a pacientes moderadamente graves para los que no existen datos ni de seguridad ni de eficacia sería inapropiado”, dijo Grill.

El 8 de julio, Biogen, la compañía que produce Aduhelm, anunció que la FDA había aprobado una actualización de la información en el etiquetado/ficha técnica del medicamento. El texto agregado dice: “El tratamiento con Aduhelm debe iniciarse en pacientes con deterioro cognitivo leve o en la etapa de demencia leve de la enfermedad, que es la población que recibió el tratamiento durante los ensayos clínicos. No hay datos de seguridad o eficacia del tratamiento que se inicia en etapas más tempranas o posteriores de la enfermedad” [9].

Además de todo esto, está el precio. Grill señala que “el precio de US$56.000 anuales es muy alto, y ese es solo el precio que le ha puesto el patrocinador. En este momento, los costos para el paciente se desconocen”. Si alguna parte de este costo se transfiere al paciente (ya sea en forma de copago mensual o porque solo tenga una cobertura parcial), es posible que sea mucho más de lo que muchos pueden pagar. “Esta enfermedad en sí ya es tremendamente onerosa y costosa”, observa Grill. “Las exploraciones de amiloide que deben solicitarse para saber si el medicamento es apropiado actualmente no están cubiertas por los seguros y cuestan varios miles de dólares”.

El costo del medicamento “podría no tener precedentes”, dijo la Dra Tia Powell, directora del Centro de Bioética Montefiore Einstein de la Facultad de Medicina Albert Einstein de la ciudad de Nueva York. Powell cree que, dependiendo de si Medicare y otras compañías de seguros cubren el medicamento y de la cantidad de tratamientos que se receten, esto podría duplicar el presupuesto de Medicare.

“Dado que es muy poco probable que Medicare reciba el doble de dinero del gobierno, esto acarrearía recortes sustanciales en otros aspectos de la atención médica para las personas mayores, incluyendo el cáncer, las enfermedades cardíacas y todo lo demás”, dijo Powell.

Los costos del medicamento podrían llevar a excluir otras intervenciones que se ha comprobado que son beneficiosas (como el apoyo a los cuidadores y una mejor atención al final de la vida) para la gran cantidad de personas con Alzheimer de moderado a grave que probablemente no se beneficiarán del aducanumab, agrega Powell.

Debido a que el medicamento es muy caro, es probable que se requieran algos gastos de bolsillo. “Esto exacerbará aún más las disparidades en el acceso de las poblaciones minoritarias y de bajos ingresos”, lamenta Powell.

“La preocupación ética más obvia es que el tratamiento con aducanumab se limitará a las personas con ingresos más altos o el medicamento servirá para drenar los ahorros de las personas cuyos recursos son más limitados”, dijo David S. Knopman, consultor y profesor de neurología en la Clínica Mayo en Rochester, MN.

La atención de la demencia está disponible de manera desigual en EE UU, porque esta atención especializada está limitada geográficamente [10]. “Además, debido a que los recursos clínicos necesarios para administrar aducanumab de manera segura son considerables, las disparidades geográficas entre los sistemas de salud con recursos suficientes y los sistemas de salud para la población sin recursos también reducirá desproporcionadamente el acceso a aducanumab”, comenta Knopman.

Otros estudios podrían mostrar evidencia a favor o en contra del beneficio. “Pero no está claro cuándo se realizarán esos estudios”, dijo Dena S. Davis, profesora de bioética en la Universidad de Lehigh en Bethlehem, PA.

La mayoría de las personas a quienes se puede considerar prescribir aducanumab tienen una capacidad de decisión limitada. Eso significa que otras personas deben tomar decisiones sobre si el paciente debe tomar el medicamento. “Los riesgos que yo podría asumir éticamente, como persona cognitivamente competente, son probablemente mucho más altos que los riesgos que asumiría o debería asumir un adulto con discapacidad cognitiva”, observa Davis.

Además, la prueba para determinar si es elegible para recibir el medicamento implica al menos una tomografía por emisión de positrones y una resonancia magnética. Tomar el medicamento implica resonancias magnéticas regulares e infusiones mensuales. “Tomar este medicamento presenta serios riesgos de incomodidad y alteración de la vida de las personas cuya rutina diaria ya está desafiada por la confusión y la desorientación”, argumenta Davis.

La aprobación del medicamento destaca los desafíos éticos de los ensayos clínicos con medicamentos para la enfermedad de Alzheimer en general. Davis los clasifica en dos categorías. El primero es hacer ensayos clínicos con participantes que ya están experimentando síntomas de la enfermedad. “Estos plantean los mismos problemas que cualquier ensayo que involucre a pacientes que ya no son competentes”, dice Davis.

Generalmente, en el caso de estos participantes, alguien competente debe dar su consentimiento. Esa persona a menudo es un miembro de la familia. “Pueden estar motivados por la necesidad de hacer algo y sobrestimar la probabilidad de que el ensayo clínico aporte beneficios”, dice Davis.

La segunda categoría son los ensayos clínicos que incluyen a participantes con marcadores de riesgo elevado de sufrir la enfermedad, pero que actualmente no experimentan síntomas (y, de hecho, es posible que nunca muestren síntomas).

“Hay una fuerte convicción en que para que el medicamento funcione bien, se debe iniciar mucho antes de que la persona muestre síntomas”, señala Davis.

Estos ensayos plantean cuestiones éticas complejas porque se basan en algún tipo de marcador de mayor riesgo (un marcador genético o amiloide elevado). Las cuestiones éticas que involucran a los biomarcadores son “extremadamente complejas”, dijo Davis.

Los biomarcadores son cruciales para la investigación eficaz y pueden ayudar a las personas a hacer planes a largo plazo. Por otro lado, las aseguradoras y las comunidades de atención a largo plazo tienen interés en recopilar esa misma información para denegar la cobertura o aumentar las primas.

“Si la información llega a las manos equivocadas, hay riesgos reales para los sujetos de investigación”, advierte Davis. “Pero también es valiosa para los sujetos que quieren esa información para hacer sus planes”.