Interacciones

En la pasada reunión del Comité de Farmacovigilancia para la Evaluación de Riesgos (PRAC) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), celebrado a finales de septiembre, se acordó recomendar a las agencias nacionales de medicamentos de los países europeos que incluyeran una nueva advertencia en la ficha técnica y en los prospectos de los medicamentos analgésicos que contienen una combinación a dosis fijas de codeína e ibuprofeno.

El objetivo es advertir al consumidor de la posible aparición de lesiones renales, daños gastrointestinales y alteraciones metabólicas, junto a fenómenos de abuso y dependencia a la codeína, cuando estos fármacos se administran a dosis superiores a las recomendadas o durante un periodo de tiempo muy prolongado. La advertencia de la EMA se fundamenta en numerosos casos comunicados a las autoridades sanitarias de diferentes países europeos, incluidos algunos de desenlace mortal.

El anuncio ha sorprendido porque se trata de fármacos analgésicos de uso muy habitual. El ibuprofeno es un antiinflamatorio de la familia de los denominados no esteroideos (AINE), mientras que la codeína es un agente opioide de los considerados de baja potencia. Lo más común es que se utilicen solos, pero también se combinan en ocasiones, por ejemplo en el marco de protocolos de analgesia postoperatoria o por parte de especialistas en dolor crónico.

Perfil de seguridad del ibuprofeno y la codeína
El ibuprofeno es un AINE perteneciente a la familia química de los derivados del ácido propiónico. Su efecto analgésico y antiinflamatorio se debe a su capacidad para bloquear la síntesis de unos mediadores celulares (prostaglandinas), mediante la inhibición de las dos formas de la enzima ciclooxigenasa, COX-1 y COX-2.

Pero resulta que este mismo mecanismo es el responsable de los problemas de seguridad de este tipo de fármacos, como lesiones gastrointestinales (al disminuir la protección de la mucosa gástrica), renales (por disminución del flujo sanguíneo renal) y, en menor medida, cardiovasculares (al favorecer la agregación plaquetaria y la formación de trombos). Todo ello puede dar lugar a un incremento de la mortalidad secundaria por hemorragias digestivas o perforaciones intestinales, insuficiencia coronaria o renal, y accidentes cerebrovasculares. La dosis tóxica del ibuprofeno es de 100 mg/kg, y por encima de 400 mg/kg existe ya riesgo vital.

En cuanto a la codeína, es un fármaco opioide que, entre otras indicaciones, se encuentra autorizado como analgésico, bien solo o combinado con otros principios activos. Tanto sus efectos terapéuticos como sus efectos tóxicos se relacionan con su acción estimulante de los receptores opioides de tipo µ, aunque presenta por ellos una menor afinidad que la morfina y otros agentes opioides. Por ello, posee una acción analgésica moderada-débil. Además, está indicada en tratamientos de la tos (antitusígeno) o como antidiarreico, al disminuir la motilidad intestinal.

Hay que tener presente que el efecto farmacológico de la codeína se debe a su transformación en morfina por las enzimas hepáticas. Eso implica que en función de la expresión genética de las enzimas en cada persona, existe una gran variabilidad en la respuesta terapéutica o tóxica a este fármaco.

Así, las personas que expresan una gran cantidad de estas enzimas (llamadas “metabolizadoras ultrarrápidas”) pueden generar unos niveles muy altos de morfina y presentar cuadros tóxicos más intensos. De hecho, en 2015 el PRAC realizó una revisión de la seguridad de la codeína, sobre todo en niños, concluyendo que los menores de 12 años de edad presentan un mayor riesgo de sufrir reacciones adversas tras la administración de codeína, sobre todo los metabolizadores ultrarrápidos (un 10 % de la población caucásica).

Los peligros de la codeína
Los efectos tóxicos de los opioides pueden ser muy graves, incluso mortales. Entre otras cosas porque ocasionan depresión respiratoria (bradipnea/apnea) y depresión del sistema nervioso central (sedación o coma). Además, el uso prolongado de los mismos, incluyendo a la codeína, a pesar de ser considerada un opioide débil, puede provocar tolerancia y dependencia.

Las muertes relacionadas con el consumo de codeína han aumentado en las últimas décadas. Una proporción importante del aumento se deriva de sobredosis accidentales, sobre todo en pacientes con historial de problemas de abuso de sustancias, uso de drogas inyectables y diagnosticados de dolor crónico. Las dosis máximas toleradas de codeína son 360 mg/día (en preparaciones de liberación inmediata) y 600 mg/día (en formulaciones de liberación controlada).

¿Es seguro combinar ibuprofeno y codeína?
Cuando se consume simultáneamente estos dos fármacos, sobre todo a dosis altas o durante un periodo prolongado, el riesgo de ocasionar un daño renal se incrementa. Esto se traduce en una disminución del funcionamiento de los riñones (insuficiencia renal) que dificulta la eliminación de las sustancias ácidas presentes en la circulación sanguínea hacia a la orina. Esta insuficiencia renal también ocasiona niveles muy bajos de potasio en la sangre (hipopotasemia), lo que a su vez puede causar síntomas como debilidad muscular y mareos.

Adicionalmente, al dificultar la eliminación renal de ambos fármacos, aumentan sus concentraciones plasmáticas y, por tanto, se potencia el riesgo de toxicidad que tenían por separado. Esta problemática, evidentemente, es más acusada en pacientes de edad avanzada.

Por todo ello, la medida tomada por la EMA parece bastante adecuada y pertinente. Máxime cuando, en muchas ocasiones, los agentes analgésicos son consumidos de una forma excesiva y algunos de ellos, como precisamente la codeína y el ibuprofeno, son considerados por muchos consumidores como fármacos inocuos que apenas generan problemas de seguridad. Esto ocurre, sobre todo, en países donde estos medicamentos se dispensan sin prescripción médica (que es donde más casos de toxicidad por esta combinación se han comunicado).

En cualquier caso, estas medidas de farmacovigilancia, sin generar ningún tipo de alarma excesiva en la población, siempre deben ser bienvenidas, en aras de una mayor seguridad en el consumo de medicamentos.