Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
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Los medicamentos para reducir el colesterol, llamados estatinas, se prescriben con mucha frecuencia; sin embargo, cerca del 50% de los pacientes abandonan las estatinas al año de iniciar la terapia [1].
La queja más frecuente son los problemas musculares: dolor, debilidad, calambres y molestias [2].
Pero ahora, un importante estudio publicado en The Lancet ha llegado a la conclusión de que las estatinas rara vez son las causantes de estos problemas [3].
El estudio ha acaparado la atención de los medios de comunicación internacionales y ha hecho que muchos pacientes se pregunten si sus médicos les creerán cuando se quejen de dolores musculares después de tomar una estatina [4,5].
El siguiente análisis sostiene que la conclusión de este nuevo estudio es errónea y destaca cómo el diseño de los ensayos de estatinas financiados por la industria oculta los daños musculares.
¿Quién realizó el estudio?
Investigadores de la Colaboración de los que hacen Ensayos sobre el Tratamiento del Colesterol (Cholesterol Treatment Trialists’ o CTT, por las iniciales en inglés) de la Universidad de Oxford hicieron el estudio.
Como es bien sabido, el grupo firmó un acuerdo legalmente vinculante con la industria patrocinadora de los ensayos de estatinas para acceder de manera exclusiva a los “datos individuales de los participantes” [6].
Sin embargo, había una condición. El grupo no podía compartir los datos de los ensayos con terceros investigadores, impidiendo así un escrutinio independiente.
Esto ha sido un punto delicado para muchos investigadores independientes que dicen que la ciencia, por su propia naturaleza, requiere escrutinio.
El grupo CTT forma parte de la Unidad de Servicios de Ensayos Clínicos (CTSU, por sus iniciales en inglés) de Oxford, una organización que ha recibido más de £260 millones en fondos de investigación de la industria farmacéutica, la gran mayoría de los fabricantes de hipocolesterolemiantes.
Los resultados
El meta-análisis del CTT de 23 ensayos clínicos aleatorios, en los que participaron 155.000 personas, descubrió que las estatinas no eran la causa del dolor muscular en más del 90% de quienes experimentaron síntomas, y que probablemente éstos se debían a “otras condiciones” como el envejecimiento.
En 19 ensayos de tratamiento con estatinas frente a placebo, hubo menos de un 1% de diferencia en el número de personas que declararon síntomas (27,1% de estatinas frente a 26,6% de placebo).
Las tasas de daños musculares fueron consistentes para las diferentes marcas de estatinas y bajo diferentes circunstancias clínicas, aunque las dosis más altas se asociaron a un riesgo visiblemente mayor.
El grupo CTT concluyó que los síntomas musculares son frecuentes en la población, y que cualquier pequeño aumento observado con las estatinas no supera sus beneficios cardiovasculares.
Análisis de expertos
Peter Doshi, profesor adjunto de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Maryland, dijo: “Si la respuesta es ‘no’, entonces el cálculo utilizando los datos de los ensayos no nos ayuda realmente, ya que podríamos tener datos malos (o basura) con los que se obtienen resultados malos”.
Doshi continuó diciendo: “Si un ensayo no encuestó adecuadamente a los pacientes sobre un tipo específico de evento adverso, las tasas reportadas sobre esos eventos pueden ser muy poco fiables. En otras palabras, la recolección de datos inadecuada puede hacer que los resultados sean ambiguos o no sirvan de nada”.
En el análisis del CTT, la mayoría de los ensayos con estatinas -el 78% (18/23)- no indagaron específicamente sobre los daños musculares, o bien siguieron siendo desconocidos. (Ver el Cuadro 1
Cuadro 1: Resumen de los datos musculares recogidos en los ensayos incluidos
Columna resaltada: “Síntomas musculares que se indagaron específicamente en las visitas de seguimiento”
Un sistema de vigilancia pasiva, sin indagar activamente sobre los eventos adversos relacionados con el músculo, implica que podría haber daños que no fueron documentados.
En particular, la forma en que se documentaron los daños musculares en los ensayos de estatinas no fue consistente y no se definieron los criterios para etiquetar los daños musculares, por lo que fue problemático agregar los datos de forma que tuviera sentido.
Los autores del CTT reconocieron la limitación de su estudio:
La tasa agregada de notificación de cualquier dolor o debilidad muscular (es decir, para los grupos combinados que recibieron estatinas y los que recibieron placebo) durante el primer año de tratamiento varió sustancialmente según el ensayo (apéndice p 10), desde el 1,0% hasta el 60,5%, lo que refleja la heterogeneidad en la forma en que se recopiló activamente la información.
Doshi comentó: “Se trata de una heterogeneidad bastante extrema”.
Sin embargo, el hallazgo no le sorprendió. El equipo de investigación de Doshi obtuvo los datos de los ensayos con estatinas a través de la agencia de medicamentos de Canadá con el fin de analizar los métodos utilizados para determinar los eventos musculares; su análisis de 23 ensayos se publicó recientemente en la revista J Gen Intern Med [7].
Doshi expresó: “Sólo 1 ensayo contaba con un sistema de vigilancia y notificación específico. Descubrimos que los 22 ensayos restantes carecían de una metodología adecuada de recogida de datos para determinar las tasas de eventos adversos relacionados con el músculo”.
Doshi destacó dos ensayos importantes sobre estatinas: CORONA y GISSI-HF. Ambos ensayos tenían diseños similares y reclutaron cohortes similares, es decir, pacientes con insuficiencia cardíaca, pero los grupos placebo eran sorprendentemente diferentes.
En el ensayo CORONA, el grupo de placebo notificó un 12% de daños musculares, frente al 71% en el ensayo GISSI-HF. (ver Figura 1)
Figura 1: Efecto del tratamiento con estatinas sobre cualquier dolor o debilidad muscular, según la intensidad de la estatina y el ensayo
Doshi comentó: “Tasas tan diferentes en lo que parecen ser poblaciones de pacientes similares sugieren que la determinación de si alguien tiene síntomas musculares depende en gran medida de cómo el investigador formula las preguntas. Esto es bastante problemático”.
Beatrice Golomb, profesora de la Universidad de California en San Diego, ha cuestionado que el análisis del CTT sólo incluyera estudios con una duración del tratamiento de dos años o más, excluyendo los de menor duración.
Golomb, que ha pasado décadas investigando el impacto de las estatinas en los músculos, comentó: “¿Cuál pudo ser la justificación cuando saben que el dolor muscular suele aparecer durante los dos primeros meses después de iniciar tratamiento con una estatina?” y añadió: “Lo que esto garantiza es que sólo se incluya en el análisis a los ensayos más grandes, que probablemente estén financiados por la industria, excluyendo los ensayos más pequeños financiados con fondos públicos”.
Golomb explicó que era posible establecer criterios para seleccionar o excluir a los ensayos que favorecieran los beneficios de la estatina y restaran importancia a los daños en un metaanálisis. Y fue muy crítica con el análisis del CTT porque éste seleccionó ensayos en los que todos los participantes, después del reclutamiento y antes de la aleatorización recibieron el tratamiento activo (active run in), algo que consideró era un defecto de diseño en el ensayo, especialmente cuando se analizan los daños.
El “active run-in” significa que todos los posibles sujetos reciben la sustancia en estudio durante varias semanas y, al final de ese periodo, cualquiera que no cumpla o no tolere el fármaco se excluye del ensayo, antes de la aleatorización.
Golomb expresó: “Efectivamente, se excluyó a las personas que no se acoplaron al fármaco, o que abandonaron porque experimentaron dolor muscular, por lo que los problemas musculares en el ensayo podrían haber sido en gran parte subestimados”.
En el Estudio de Protección Cardíaca, por ejemplo, retiraron del ensayo al 36% de los participantes una vez finalizado el periodo “run-in”, y sólo los que permanecieron fueron asignados al azar a un placebo o a una estatina [8].
Golomb afirmó: “Hacer eso es una desfachatez y, obviamente, distorsiona los resultados”.
Cuatro ensayos de los incluidos en el análisis del CTT utilizaron el fármaco en estudio durante el periodo “run-in”, mientras que 10 ensayos utilizaron “píldoras de placebo” durante ese periodo. (ver el Cuadro 1)
Cuadro 1: Resumen de los datos musculares recogidos en los ensayos incluidos
Columna resaltada: “Tipo de “run in”
Otra forma de ocultar los daños musculares en los ensayos con estatinas es excluir a los participantes con antecedentes de intolerancia a las estatinas o a los que tienen niveles elevados de creatina quinasa (CK), una enzima que cuando está elevada indica daño muscular.
En el análisis del CTT de los 23 ensayos:
Además, 15 ensayos con estatinas que se incluyeron en el análisis excluyeron a los pacientes con niveles elevados de CK (principalmente, niveles de CK >3 veces el límite superior de la normalidad).
Obviamente, el análisis del CTT, que contenía una proporción significativa de ensayos que excluían a los participantes que habían experimentado, o podrían haber experimentado, problemas musculares, generaría resultados que no son generalizables a la población en general.
¿Por qué esto es importante?
Aunque el dolor muscular no supone una amenaza inmediata para la vida de la mayoría de las personas, puede afectar negativamente la calidad de vida de una persona y limitar su movilidad, especialmente en las personas frágiles y de edad avanzada. La actividad física es una medida preventiva fundamental para las enfermedades cardíacas, así como para muchas otras enfermedades.
Por lo general, los problemas musculares notificados en los ensayos clínicos se han descrito como “raros” (<5%), pero la mayoría de los médicos con los que hablé, incluso los que prescriben regularmente estatinas, informan de que la tasa se acerca al 20%.
Sopesar los beneficios y los daños de las estatinas se convierte en algo crítico si se tiene en cuenta que la mayoría de las personas a las que se les prescriben tienen un riesgo bajo de padecer enfermedades cardíacas (prevención primaria).
Doshi dijo: “En los ensayos, el diablo suele estar en los detalles -por ejemplo, no tengo idea de cómo se recogieron los datos de los que interrumpieron el tratamiento debido a los efectos secundarios-, por lo que, en última instancia, me quedan interrogantes, y no creo que hayamos llegado al fondo de esta cuestión de los síntomas musculares asociados a las estatinas”.
Este nuevo estudio implica que los pacientes que tuvieron daños musculares después de tomar una estatina podrían haber experimentado el efecto “nocebo”, es decir, la mera “sugerencia” de que las estatinas podrían inducir dolor muscular está haciendo que la gente imagine que tiene dolor muscular, y por lo tanto, la cobertura inapropiada de los medios de comunicación es la responsable de tal efecto [9].
Sin embargo, muchos pacientes que suspenden las estatinas notan que sus síntomas desaparecen, y sólo vuelven a aparecer cuando retoman la medicación.
Doshi comentó: “Hay que tener en cuenta las experiencias de los pacientes que desarrollan estos síntomas al reanudar el tratamiento con una estatina, porque la reacción a la reintroducción del tratamiento es también una característica distintiva de la determinación de la causalidad”.
Referencias