Politicas Internacionales

Nadya Wells y colaboradores presentan un análisis financiero del fracaso de la comercialización de la plazomicina de Achaogen, y sus implicaciones para el ecosistema de inversión en el desarrollo de antibióticos [1]. A continuación, ofrecemos un resumen del artículo. Los que tengan interés en estos temas deberían leer el articulo original, que es de libre acceso en inglés, pues incluye muchos detalles sobre los flujos financieros y las razones por las que la comercialización de este producto fracasó en EE UU. No hemos visto ningún otro articulo que incluya tantos detalles.

El mercado de antibióticos no es atractivo para las grandes empresas farmacéuticas. Por lo tanto, las pequeñas y medianas empresas biofarmacéuticas (pymes) han asumido la investigación clínica inicial y lideran el 75% de los desarrollos en fase final. Sin embargo, desde el 2020, muchas de esas empresas se han ido a la bancarrota o han perdido dinero en el proceso.

Este articulo ofrece un análisis financiero de los ingresos y gastos de la empresa durante las diferentes etapas del desarrollo y comercialización de la plazomicina, critica las propuestas de incentivos que se han considerado para promover la investigación y el desarrollo de antibióticos y acaba ofreciendo sugerencias para lograr modelos financieros sostenibles para el desarrollo de antibióticos.

Métodos: Todos los datos necesarios para el análisis del flujo financiero de Achaogen relacionado con la plazomicina se obtuvieron de documentos regulatorios, estados financieros de la empresa 2014 al 2018, documento de la oferta pública inicial de Achaogen Inc., de 2014, Reporte anual fiscal de 2017, 2018 y 2019, presentaciones a inversionistas o transcripciones de las llamadas a los inversionistas, y los documentos de quiebra de Achaogen de 2019, la adquisición de Achaogen por parte Cipla en Junio de 2019.

Se compararon los objetivos comerciales de Achaogen establecidos en la oferta pública inicial 2014 con los resultados reales de comercialización entre 2018 y 2019. Esto se complementó con entrevistas semiestructuradas con expertos en desarrollo y comercialización de antibióticos en diferentes regiones del mundo, se llevaron a cabo 7 entrevistas con expertos entre marzo y julio de 2022, 2 en el Reino Unido, 2 en Europa, 2 en EE UU y 1 en Asia.

Resultados:
Ámbito regulatorio: En 2018, la FDA aprobó el uso de plazomicina para infecciones complicadas del tracto urinario (ITUc). La solicitud de ampliación de la aprobación a otras indicaciones fue rechazada debido a un pobre reclutamiento de pacientes en el estudio solicitado. La FDA concedió la aprobación pero con 10 condiciones que requerían gastos adicionales. También se requirieron estudios de vigilancia pos-comercialización en EE UU durante cinco años para monitorear la resistencia, un estudio clínico para evaluar la farmacocinética en casos de hemodiálisis y el desarrollo de un dispositivo de diagnóstico in vitro para el monitoreo terapéutico en pacientes con ITUc.

Financiación, Costos de comercialización y Limitaciones de ingresos: Achaogen recaudó un total de US$770 millones durante 15 años para desarrollar la plazomicina, que provinieron de: subvenciones públicas (26%), de organizaciones de filantropía (3%) y de mercados de capitales (71%). El elevado costo de los trámites regulatorios llevó a la empresa a una situación de iliquidez, por lo que estableció una infraestructura robusta de marketing y ventas, elevando los gastos totales de la empresa a los US$71 millones en 2018. No obstante, las ventas de plazomicina generaron apenas US$0,8 millones, entonces al reestructurarse, Achaogen eliminó al personal de ventas y a los científicos médicos, disminuyendo su capacidad para posicionar a la plazomicina.

Quiebra y Post-quiebra: La escasez de flujo de efectivo durante la comercialización de plazomicina afectó a Achaogen y generó desconfianza entre los inversionistas, lo que culminó en la quiebra de la empresa el 15 de abril de 2019 [2]. Cipla adquirió los derechos mundiales de plazomicina, excluyendo a China, por un pago inicial de US$4,65 millones, y retiró su autorización de comercialización en la UE debido a la falta de perspectivas comerciales. Los derechos para la China los compró Sihuan Pharmaceutical Holdings Group por US$4,5 millones, quien proyectó ventas de plazomicina por US$313 millones para 2022, pero no avanzó con la comercialización en China y vendió los derechos a New Asia Pharmaceutical en 2022. Actualmente, la plazomicina solo está disponible a través de distribuidores especializados de Cipla USA Inc., empresa que ha lanzado un Programa de Pacientes Designados Post-Aprobación en colaboración con Tanner Pharma Group, con el objetivo de proporcionar acceso a pacientes adultos en países donde el fármaco no está disponible comercialmente mediante una prescripción realizada por el médico enviada a la farmacéutica directamente, bajo la responsabilidad directa del prescriptor.

Discusión:
Contexto regulatorio: En la oferta pública inicial en 2014, Achaogen planeaba comercializar plazomicina para el tratamiento de infecciones graves causadas por Enterobacterae Resistente a Carbapenem (CRE), en casos como neumonía bacteriana adquirida en el hospital, neumonía asociada a respiradores, las infecciones relacionadas con el catéter, infecciones complicadas intraabdominales y del tracto urinario. No obstante, el ensayo clínico CARE, que proporcionaría evidencia para estas indicaciones reclutó una muestra de pacientes muy pequeña, lo que ocasionó que la FDA rechazara las indicaciones solicitadas. Por lo tanto, la plazomicina de Achaogen sólo fue aprobada para el tratamiento de infecciones del tracto urinario, esto basado en los resultados del ensayo clínico EPIC. Estudios adicionales han mostrado que en el ensayo CARE, la plazomicina demostró potencial contra CRE, con menor mortalidad por todas las causas o menor tasa de complicaciones relacionadas con la enfermedad en comparación con la colistina (Shaeer et al. 2019).

Práctica clínica: El tamaño potencial del mercado de nuevos aminoglucósidos, como la plazomicina, en EE UU es limitado debido a la complejidad en su administración, al riesgo de eventos adversos (nefrotoxicidad y ototoxicidad) y a la necesidad insatisfecha de pruebas precisas de susceptibilidad a los antimicrobianos. Además, el proceso prolongado de revisión de nuevos antibióticos antes de su inclusión en los formularios hospitalarios representa un desafío adicional para la aceptación y uso de antibióticos innovadores. También, se señala que los presupuestos hospitalarios se manejan de manera que se incentive el uso de medicamentos económicos, lo que afecta la prescripción de antibióticos innovadores como la plazomicina.

Epidemiología de la resistencia: Los autores indican que en EE UU la necesidad de nuevos agentes antimicrobianos se limita a pequeñas poblaciones. Por lo tanto, la plazomicina habría requerido una cuota de mercado importante para lograr obtener ganancias suficientes para ser financieramente sostenible. Dado que el tamaño de mercado en EE UU para los antibióticos nuevos es pequeño, se cuestiona si estos productos pueden ser viables en países donde las infecciones graves resistentes a antibióticos no son frecuentes.

Fallo del mercado de antibióticos: Factores que afectan la rentabilidad en este sector incluyen: el tamaño limitado del mercado, la promoción de tratamientos cortos y la competencia de genéricos más baratos. El caso de Achaogen, y de otras empresas como Aradigm [3] y Melinta [4], aportan evidencia de que la falta de confianza de los inversionistas puede llevar a una crisis de financiación irreversible, afectando la capacidad de la empresa para operar y crecer. Para recuperar la confianza de los inversionistas, es fundamental demostrar un historial de resultados positivos, lo que puede lograrse a través de eventos de salida como fusiones y adquisiciones. Sin embargo, la predominancia de quiebras en el sector ha dificultado esta tarea.

Implicaciones para la identificación de nuevos incentivos: La industria farmacéutica y los inversionistas han declarado que un aumento en la financiación pública durante la fase de comercialización podría restaurar la confianza. En respuesta, países como Reino Unido, Suecia, Japón y Canadá, están explorando nuevos modelos financieros que incluyen suscripciones y pagos anuales fijos. En EE UU, de ser aprobada, la Ley Pasteur [5] establecería un modelo que proporcionaría pagos anticipados a los desarrolladores de antibióticos exitosos. En la UE, se propone beneficiar a los desarrolladores de antibióticos mediante la extensión de la vigencia de la patente de un fármaco ya aprobado. Sin embargo, se ha señalado que dichos incentivos pueden aumentar los costos para la sociedad, limitar el acceso a medicamentos ya comercializados, dificultar el desarrollo de nuevos antibióticos y favorecer un modelo de mercado tradicional e ineficaz.

Wells destaca la necesidad de evitar el gasto excesivo de fondos gubernamentales y filantrópicos en innovación sin garantías para el acceso a los productos desarrollados. Además, plantea que establecer un nuevo mercado puede requerir hasta diez años por lo que es necesario contar con financiación pública a largo plazo que cubra los costos de comercialización y desarrollo de mercado; y propone la creación de incentivos que apoyen la financiación bancaria para pymes.

Finalmente, se plantea el desarrollo de estructuras de incentivos que aseguren la visibilidad del flujo de caja durante el período de comercialización, lo que podría incluir la emisión de “bonos antibióticos”, que podrían ser reembolsados mediante contratos de compra garantizados.

Un camino exitoso: La Omadaciclina de Paratek Pharma constituye un caso de éxito que debe analizarse para obtener aprendizajes sobre su sostenibilidad financiera, pues, aunque tuvo un desempeño financiero deficiente en sus inicios, logró sostenibilidad gracias a una concesión del gobierno de EE UU en 2019, que culminó en la compra de Paratek por US$462 millones en 2023.

Además de contar con una excelente plataforma de comercialización y distribución, Paratek cuenta con un acuerdo de compra que garantiza ingresos y flujo de caja a través de un volumen específico de omadaciclina. La omadaciclina, utilizada en entornos hospitalarios y comunitarios, está autorizada para una gama más amplia de indicaciones, en comparación con la plazomicina. Además, se ha reportado su uso fuera de etiqueta para tratar infecciones por Mycobacterium abscessus. Las investigaciones futuras que apliquen metodologías de análisis financiero podrían proporcionar valiosas lecciones sobre los factores que han permitido a Paratek alcanzar la sostenibilidad financiera, lo que podría influir en futuras políticas de apoyo a la cartera de antibióticos liderada por pequeñas y medianas empresas.

Implicaciones para el ecosistema de inversión en antibióticos: Se describen tres implicaciones clave: i) los nuevos antibióticos con aprobación limitada para pequeñas poblaciones no pueden comercializarse con éxito en el mercado actual; ii) las pymes necesitan incentivos estructurados para sobrevivir a la falta de flujo de caja; y iii) es esencial implementar estos cambios para restaurar la confianza de la industria y de los inversionistas en el desarrollo de antibióticos por parte de las pyme.

Conclusión:
La quiebra de Achaogen ha llevado al Wellcome Trust a instar a los gobiernos a enviar señales positivas a las empresas e inversionistas sobre el futuro del desarrollo farmacéutico. La plazomicina, ha sido adquirida por empresas de India y China, que podrían priorizar su comercialización en sus respectivos países en lugar de en EE UU o la UE, lo que es paradójico puesto que el fármaco fue desarrollado con una considerable inversión del gobierno estadounidense.

Nota Salud y Fármacos:
La plazomicina de Achaogen tiene como precursor a la sisomicina, un antibiótico aminoglucósido conocido desde 1972 [6] y que exhibe una farmacocinética y toxicidad similares a gentamicina [7], que es altamente activa contra estafilococo, enterobacteriaceae y especies proteo [8, 9], que también se ha testado en ensayos clínicos con sisomicina con resultados satisfactorios (1980) [10, 11]. La sisomicina da lugar a la plazomicina mediante la adición de un grupo amino y de un alcohol [14, 15].

A pesar de los incentivos para las empresas innovadoras, como la designación de producto calificado para enfermedades infecciosas, la designación de terapia innovadora – que extiende en 5 años su exclusividad, estos no se consideran suficientes para garantizar la sostenibilidad de las pymes en biotecnología. El estudio sugiere que para favorecer el desarrollo de nuevos antibióticos se requiere de nuevos incentivos provenientes de fondos públicos y de garantizar desembolsos permanentes por plazos igual o mayores a 10 años. No obstante, estas medidas pueden ser insuficientes si no se tiene un enfoque coordinado entre los objetivos del sector privado y las necesidades en salud pública [16].

Se ha divulgado que la empresa Paratek, que se presenta como modelo a seguir para el desarrollo de antibióticos, ha participado tanto en el diseño de los ensayos clínicos como en la interpretación de resultados, lo que puede haber generado sesgos significativos a la hora de analizar los resultados [12]. En una revisión sistemática y un metaanálisis se ha encontrado que cuando las compañías farmacéuticas actúan como patrocinadores de un estudio que analiza sus propios productos, existe mayor probabilidad de que los resultados sean favorables para el estudio [13].

En conclusión, los factores financieros y la confianza de los inversionistas no constituyen el único factor que determina el éxito del desarrollo de antibióticos innovadores, a esto se debe fomentar el acceso, el uso adecuado, y realizar su debida que integración en los formularios de los sistemas de salud.