Se necesita mejor acceso a las revisiones de la FDA (The need for improved access to FDA reviews)
O’Connor AB
JAMA 2009; 302 (2):191-193
Resumido por Salud y Fármacos

La literatura médica crece rápidamente, cada año se publican miles de estudios nuevos. Los médicos y los científicos confían cada vez más en meta-análisis y en revisiones sistemáticas de la literatura, y según el Oxford Center for Evidence-Based Medicine se considera que estos métodos son los que proveen el nivel más alto de evidencia científica. Sin embargo estas revisiones sistemáticas y meta-análisis se basan en la literatura publicada y sabemos que tiene sesgos, lo que obliga a cuestionar si realmente podemos confiar en la evidencia científica de mayor calidad que está disponible a través de MEDLINE.

A diferencia de los profesionales de la salud, de la comunidad y de los académicos, la FDA no confía en la información que se publica en la literatura científica. Las compañías que solicitan el permiso de comercialización de un producto tienen que entregar a la FDA los datos que han recopilado durante la realización de los ensayos clínicos más importantes y los resúmenes de otras investigaciones para que la FDA haga un análisis independiente. Al comparar las publicaciones científicas con las revisiones independientes que ha hecho la FDA se ha descubierto que es más probable que se publiquen los resultados de los ensayos clínicos favorables al producto que los que son desfavorables, y además con frecuencia los métodos y resultados de los ensayos clínicos que se publican son diferentes a los que se incluyeron en los protocolos del ensayo clínico. Un estudio reciente utilizó las revisiones independientes realizadas por la FDA de 12 antidepresivos y documentó que las publicaciones que aparecían en la literatura científica habían sobre estimado el efecto de los antidepresivos en un 32%, con un rango entre el 11y el 69%, dependiendo del medicamento.

Las revisiones de la FDA y las que realizan otras agencias reguladoras deberían ser más accesibles. Si se vinculasen las revisiones de las agencias reguladoras a MEDLINE sería más fácil saber que están disponibles y se facilitaría la realización de revisiones sistemáticas más comprehensivas, precisas y sistemáticas.

Muchas revistas científicas se niegan a publicar los resultados de ensayos clínicos que no se hayan inscrito en un registro público antes de empezar a reclutar a participantes. La enmienda a la ley sobre FDA del 2007 (FDAAA) exige que los ensayos clínicos (excepto los de fase I) que involucren un producto regulado por la FDA se inscriban en un registro público. La ley también requiere que se incluyan en ese registro los resultados de los ensayos clínicos, y otorga un periodo de 12 meses a partir de la fecha de conclusión del ensayo.

Estos registros permiten conocer los ensayos clínicos que se han realizado, independientemente de que se hayan publicado o no los resultados, y cuando el registro incluye los métodos del estudio, los editores y otros profesionales pueden comprobar si los métodos y las medidas de impacto descritos en el registro (antes de empezar el estudio) coinciden con los que se incluyen en los artículos, y comprobar si al analizar los datos se han cambiado las medidas de impacto. Es demasiado pronto para saber si estas medidas reducirán el sesgo en las publicaciones de los resultados de los ensayos clínicos.

Conseguir que los registros de ensayos clínicos estén libres de sesgo y contengan información completa y precisa presenta sus propios retos. En este momento los sistemas de revisión de la información de los registros son mucho menos estrictos que los que se utilizan para seleccionar las publicaciones en revistas científicas. El análisis estadístico puede ser complicado y el sistema de revisión por pares no ha eliminado el sesgo que se puede introducir al emplear diferentes análisis estadísticos. Los casos recientes de falsificación intencional de la información publicada en revistas científica obligan a cuestionar la calidad de la información sobre los resultados de los ensayos clínicos que se publicará en los registros.

Para ilustrar la importancia de la revisión que hace la FDA, el Dr. O’Connor utiliza la evaluación que hizo la FDA antes de aprobar la comercialización de la pregabalina (Lyrica), un analgésico para la neuropatía periférica del diabético, y compara su análisis con el que hicieron los estadísticos de Pfizer. Los estadísticos de la FDA determinaron que el tipo de análisis que hicieron los estadísticos de Pfizer en cinco ensayos clínicos, cuatro de ellos publicados en revistas científicas, sobre estimaba la proporción de pacientes que experimentaban una reducción del dolor del 50% en un 20 y 28% para las dosis de pregabalina de 300mg/día y 600mg/día, respectivamente.

Las revisiones que hace la FDA de los datos observacionales que no se publican también pueden ser valiosas. Recientemente la FDA recibió una solicitud para ampliar las indicaciones de las tabletas bucales de fentanilo (Fentora; Cephalon Inc, Frazer, Pennsylvania). Estas tabletas están indicadas para pacientes con dolor crónico por cáncer que tienen tolerancia a los opioides y Caphalon quería que se aprobase para tratar el dolor crónico no asociado al cáncer de pacientes con tolerancia a los opioides. La FDA recopiló información de varias fuentes incluyendo ensayos clínicos no publicados y datos de vigilancia del National Survey on Drug Use and Health y the Drug Abuse Warning Network. Esta revisión reveló que los datos existentes sugerían “un exceso de riesgo relacionado con sobredosis, adicción, y depresión del sistema nervioso central relacionada con los opioides en los pacientes sin cáncer” comparado con los pacientes de cáncer. Si bien Cephalon demostró la eficacia del producto en la población objetivo, la FDA rechazó la solicitud, probablemente preocupada por la tolerancia y los problemas de abuso en la población que no tiene cáncer. Estos temas son controversiales y no hay mucho publicado. La revisión de la FDA incluyó información de varias fuentes, incluyendo información no publicada y que no se habría incluido en el registro de los ensayos clínicos. Sería importante poder acceder a estos informes que complementan lo que se publica en la literatura científica.

Muchas de las revisiones de la FDA están disponibles al público pero hay barreras legales relacionadas con diseminar los resultados de investigaciones, que se consideran propiedad de los patrocinadores, que impiden o atrasan el acceso a las revisiones de la FDA. Se han hecho solicitudes para que se modifique la ley.

Muchas de las revisiones que ha hecho la FDA son difíciles de encontrar, y una vez se encuentran es difícil identificar la información específica que se requiere.

Se requiere tener mayor acceso a las revisiones que realizan las agencias reguladoras como la FDA, EMEA (Europa) y NICE (Reino Unido). Estos análisis deberían indexarse en Medline y se deberían poder accesar a la vez que se buscan los artículos publicados en la literatura científica.

Adecuar los sistemas de información podría ser algo costoso pero no hacerlo también tiene un costo (se podría estar sobre estimando el efecto de algunos medicamentos, lo que puede ocasionar que se prescriban más de lo necesario y que se consideren costo-efectivos cuando no lo son). Las revisiones de la FDA también tienen sus limitaciones y hay algunos ensayos clínicos que no aparecen en estas revisiones (incluyendo los que se hacen para indicaciones no aprobadas y los que se concluyen después de que la FDA haya aprobado el producto).

Es importante incrementar la transparencia en la investigación clínica pero también conviene mejorar el acceso a las revisiones que hacen las autoridades reguladoras. Las revisiones de las agencias reguladoras son las síntesis más completas y precisas de la información sobre ensayos clínicos que existe. Hay que encontrar formas de utilizar mejor esta información.

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