La pendiente resbaladiza: ¿son las medidas finales subrogadas evidencia de eficacia? (The Slippery Slope: Is a Surrogate Endpoint Evidence of Efficacy?)
John Fauber y Elbert Chu
Milwaukee Journal Sentinel/MedPage, 26 de octubre de 2014
http://www.medpagetoday.com/PublicHealthPolicy/FDAGeneral/48244
Traducido por Salud y Fármacos
Como otros pacientes en el ensayo clínico, el paciente no. 11561004, que sufría un cáncer avanzado de riñón, había recibido tratamiento con otros medicamentos que no habían funcionado. Así que este señor de 69 años aceptó voluntariamente tomar un medicamento que no se había probado y se desconocía si le ayudaría a vivir más tiempo.
No habían pasado ni cuatro meses desde que empezó a tomar el nuevo medicamento, axitinib (Inlyta), que el hombre—identificado solo por su edad y un número que aparece en la FDA review of clinical trials—tuvo un dolor abdominal severo, se le admitió en un hospital y murió ese mismo día de sangrado gastrointestinal. El medicamento diseñado para mantenerle vivo pudo haber acelerado su muerte.
Durante décadas, los investigadores se han concentrado en desarrollar nuevos medicamentos para el cáncer con el objetivo de salvar vidas o mejorar la calidad de vida. Pero en 2012, cuando la FDA aprobó el axitinib, un medicamento que cuesta US$10.000 al mes, no había ninguna evidencia de que había alcanzado alguna de estas metas. Y axitinib no es una excepción.
Un análisis de 54 nuevas entidades moleculares (NMEs en inglés) para el tratamiento de cáncer descubrió que, durante la última década, la FDA aprobó la comercialización de 40 (74%) medicamentos sin ninguna prueba de que aumentaran la sobrevivencia y raramente existía alguna prueba de que mejoraran la calidad de la vida. Ni tampoco de que la FDA exigiera a las empresas que probaran tal evidencia.
Se permitió la comercialización de Axitinib, fabricado por Pfizer, en base a una medida subrogada de uso frecuente que se conoce como sobrevivencia libre de progresión (porgression-free survival), que significa que los pacientes sobrevivieron más tiempo antes de que los médicos detectaran el empeoramiento del tumor.
Entre los pacientes que recibieron axitinib no se detectó un empeoramiento de su enfermedad durante un promedio de 6,7 meses, dos meses más que los 4,7 meses para aquellos que recibieron el medicamento control (P<0.0001, 95% CI). Pero, en total, los pacientes que recibieron axitinib no vivieron más.
Antes de que se aprobara el axitinib, un revisor de la FDA se dio cuenta de que era el séptimo medicamento para el carcinoma de células de riñón aprobado por la FDA desde 2005. Solo uno de ellos, temsirolimus (Torisel), había realmente demostrado ayudar a la gente a vivir más.
La FDA no toma decisiones sin más. Está bajo presiones constantes de los políticos, las empresas farmacéuticas y otros grupos que piden acelerar el proceso de aprobación de los medicamentos.
Un elemento clave en el proceso de aceleración es el uso medidas substitutivas o subrogadas. Por ejemplo, los medicamentos para la diabetes son generalmente aprobados en base a la reducción de los niveles de glucosa en la sangre, más que en sus beneficios clínicos como pudieran ser la disminución de amputaciones y de ataques cardiacos. Para los medicamentos para el corazón la prueba de éxito es la mejora de las analíticas de los lípidos y no la reducción de eventos cardiovasculares severos (MACE en inglés), que incluyen los ataques de corazón y las apoplejías.
Se ha roto el paradigma
“Se ha destruido todo el paradigma, y es un desastre completo”, ha dicho el doctor en bioestadística Peter F. Thall del Centro MD Anderson Cancer Center de Houston, quien diseña ensayos clínicos para el cáncer. Thall dijo que las compañías se precipitan en la toma de decisiones sobre aspectos críticos de los ensayos clínicos, como definir la dosis o las formas de ajustar el tratamiento, que podrían ayudar a establecer mecanismos más eficientes de administración del tratamiento antes de terminar los ensayos clínicos. Eso quiere decir que los investigadores podrían tener tratamientos verdaderamente eficaces pero que aparentan ser demasiado tóxicos o medicamentos que no son eficaces.
El sistema crea una apariencia de “innovación” pero oculta un problema más profundo, dicen Thall y otros críticos de este cambio en el énfasis. Al estimular a las empresas farmacéuticas a que se centren en medidas subrogadas, la FDA está socavando el desarrollo de medicamentos que realmente mejoren y prolonguen la vida. Thall dijo: “Estamos gastando miles de millones en ensayos clínicos que nunca debieran haberse hecho”. Aunque esto es cierto lo que no queda claro es como proseguir.
El Dr. Len Lichtenfeld, subdirector médico de la American Cancer Society dijo: “En el futuro todo cáncer será un cáncer raro, y eso significa que tenemos que buscar indicadores. Pero eso no quiere decir que nos tengamos que olvidar de hacer seguimiento, esto no se puede quedar ahí arrinconado. Las empresas farmacéuticas deben ser honestas para que nosotros sepamos lo que le pasa a la gente. Al mismo tiempo, no podemos regresar a la forma en que hacíamos ensayos clínicos”.
El problema es que las farmacéuticas ahora controlan la agenda del desarrollo de los medicamentos, y por ello pueden poner el precio que quieren, el que piensan que el mercado está dispuesto a pagar, dijo el Dr. Leonard Saltz, MD, director de oncología gastrointestinal del Memorial Sloan Kettering Cancer Center en Nueva York.
“Estamos pagando cantidades importantes por medicamentos que aportan muy poco,” dijo Saltz. “Si continuamos pagando de la forma que lo hemos estado haciendo, vamos a inhibir la innovación”.
Saltz dijo que el objetivo de las estadísticas de los ensayos clínicos era validar que los medicamentos mejoraban la salud, ahora solo sirven para validar medidas de resultados. “Lo que hemos estado haciendo es meter más y más medicamentos en el mercado para conseguir más y más mercado. Y tenemos la fantasía de que lo estamos haciendo mejor. Pero la evidencia no siempre apoya nuestras fantasías”.
Hay que cambiar el objetivo
El sistema de validación de medicamentos ha oscilado de un extremo al otro. En la década de los setenta, cuando se empezó a tratar el cáncer con quimioterapia, la FDA exigía una medida conocida como “tasa objetiva de respuesta”, que documentaba los cambios en los tumores a través de escáneres o exámenes físicos. La sobrevivencia libre de progresión era una medida subrogada.
En los años ochenta, la Agencia demandaba medidas más directas tales como mejoras en la supervivencia, calidad de vida, funcionalidad física, y de otros síntomas relacionados con los tumores.
Desde 1992, la FDA ha permitido el uso de medidas subrogadas para las aprobaciones rápidas de medicamentos nuevos contra el cáncer, si se cree que estas medidas son “razonadamente capaces” de predecir beneficios clínicos tales como incremento de sobrevivencia o mejora de la calidad de vida. Pero la investigación de MedPage Today/Journal Sentinel ha encontrado que en muchos casos, incluso después de varios años de estar un producto en el mercado, no hay datos sobre su beneficio en la sobrevivencia.
Para documentar cuanta investigación post-comercialización se ha hecho, MedPage Today/Journal of Sentinel limitó este análisis a 26 medicamentos aprobados en base a medidas subrogadas. Las aprobaciones tuvieron lugar entre el 2004 y el 2011, lo que permite tener información de dos años de seguimiento. Catorce medicamentos aprobados más recientemente fueron excluidos del análisis.
Solo tres de los 26 medicamentos aprobados durante el periodo han demostrado aumentar la sobrevivencia del paciente cuando se utiliza para la indicación para la cual fueron originalmente aprobados. Azacitidine (Vidaza) aumentó la sobrevivencia 10 meses. Sunitinib malate (Sustent) ocho semanas y ruxolitinib (Jakafi) aumentó la tasa de la sobrevivencia a los tres años de 61% a 70% comparado con aquellos pacientes que utilizaban placebo. Subsecuentemente, panitumumab (Vectibix) aportó una sobrevivencia ligeramente inferior.
Todavía no hay evidencia de que los otros 22 medicamentos mejoren la sobrevivencia. Stephani Yao, una vocera de la FDA dijo: “Aunque se reconoce que reducir el tamaño de un tumor o evitar que aumente puede no ser una medida directa de mejora de la sobrevivencia, de los síntomas o de la función, a medida que se reduce el tumor o su tasa de crecimiento, también crece nuestra confianza de que este resultado posiblemente prediga el aumento de los beneficios clínicos”.
Incluso cuando los estudios demuestran que un medicamento aumentó la sobrevivencia, el análisis de MedPage Today/Journal Sentinel encontró que el tiempo añadido con frecuencia es muy corto, unos meses o semanas o incluso algunos días.
En 2007, el Congreso de EE UU autorizó a la FDA a que exigiera la realización de ensayos clínicos de seguimiento para medir seguridad y a imponer multas de hasta US$10 millones a las empresas farmacéuticas que no los hicieran. Dos años después de que se aprobara la ley, la FDA ha enviado 74 cartas a las empresas farmacéuticas pidiendo que hicieran los ensayos de seguimiento para varios medicamentos, no solamente oncológicos. Sin embargo, “la FDA nunca ha impuesto una multa”, afirmó Yao. Más bien, dijo Yao: “Algunas compañías en vez de hacer los ensayos han retirado voluntariamente medicamentos para ciertos usos”.
En el caso de axitinib, la FDA no requirió a Pfizer probar que el medicamento ofrecía el beneficio de sobrevivencia o mejoraba la calidad de vida. Por su parte, Pfizer cita un estudio sobre el ensayo del axitinib publicado más de un año después en el British Journal of Cancer según el cual los síntomas reportados por los pacientes que tomaban axitinib y por los pacientes en el grupo de control eran comparables. El trabajo, financiado por Pfizer, concluía que los pacientes que usaban axitinib tenían dos meses adicionales de sobrevivencia libre de progresión, lo cual era una prueba de que contribuía a mejorar la calidad de vida y la sobrevivencia.
La vocera de Pfizer, Sally Beatty, dijo que axitinib se aprobó en base a los mismos criterios que se aprueban otros medicamentos para la enfermedad, la duración del tiempo en que el cáncer no progresaba. “Inlyta es una opción importante para los pacientes que se enfrentan con este cáncer devastador y raro”, añadió.
La esperanza es un motivo poderoso
La desolación que describe Beatty con frecuencia lleva a los pacientes y sus familias a buscar nuevos medicamentos y presionan a la FDA para que haga posible el acceso a esos medicamentos nuevos, aunque sus aparentes beneficios puedan ser fugaces. Por ejemplo, en 2001, la FDA aprobó crizotinib (Xalkori) para tratar ciertos cánceres de pulmón en pacientes con una alteración genética conocida como ALK. Entre 1% y 7% de estos pacientes de cáncer tienen la anormalidad del gen ALK.
Los documentos de la FDA muestran que crizotinib se aprobó en base a una medida subrogada conocida como tasa de respuesta objetiva, una medida de como los tumores responden al medicamento. En un estudio posterior, el medicamento también demostró mejorar la sobrevivencia libre de progresión durante 4,7 meses comparado con los tres meses que aporta la quimioterapia estándar.
Pero un análisis interino mostró que había unas pocas muertes adicionales entre los pacientes tratados con crizotinib, una media de 20,3 meses de sobrevivencia total frente a 22,8 meses para los que estaban en control (HR 1.02; 0.68, 1.54, 95% CI P=0.54). En aquel momento el análisis se había completado en un 40%, y era complicado porque el diseño del estudio permitía que pacientes tratados con quimio se pasaran a recibir tratamiento con a crizotinib si sus tumores empeoraban.
Tres años después de que se aprobara, Pfizer continúa mirando los datos de sobrevivencia total como lo exige la FDA. Mientras tanto, crizotinib se vende a US$12.000 por mes de tratamiento. No se sabe cuándo se terminará el análisis final que demuestre su impacto sobre la sobrevivencia total.
El paciente
Kathy Stigler, un paciente de cáncer de pulmón nivel 4 que empezó tomando crizotinib en enero de 2013, dijo que sabía que el medicamento podía no prolongar su vida. Stigler que tiene 56 años dijo: “Pienso que les estoy ayudando a mejorar sus datos”. Después de estar tomando el medicamento durante tres meses, el escáner mostró que el tumor había disminuido un tercio. Aun en junio de 2013, seis meses después de estar tomando el medicamento, otro escáner demostró que el achicamiento del tumor había parado. “Aquí es en donde me encuentro”, dijo “me harán un escáner cada tres meses”.
Su médico, Bruce Gershenhorn del Cancer Treatment Centers of America en Zion en el estado de Illinois, dijo que crizotinib es un ejemplo de tratamiento de cáncer que está dirigido a ciertos genes específicos. “Desgraciadamente, estos medicamentos dejan de funcionar en algún momento”.
La recompensa
La industria farmacéutica señala que la investigación y el desarrollo de medicamentos cuesta millones, pero esta inversión puede producir un enorme beneficio para la industria si la I&D resulta en un medicamento que la FDA decide que puede comercializarse. Una vez en el mercado, las farmacéuticas cobran un promedio de US$10.000 por mes para los 54 medicamentos que se han examinado en este estudio, tres cuestan más de US$20.000 por mes, y uno US$40.000.
El análisis de MedPage Today/Journal Sentinel encontró que de los cuatro más caros, el de US$40.000 ha demostrado un beneficio de sobrevivencia, y los otros tres fueron aprobados en base a medidas subrogadas. En 2013, el gasto en medicamentos oncológicos llegó a US$28.000 millones, un incremento de 9,2% sobre el año anterior, según los datos de IMS Health.
Ahora el coste promedio de las prescripciones de cáncer es 22 veces superior al de hace una década, según la empresa Express Script, que maneja los programas de medicamentos de compañías aseguradoras.
Silvana Martino, DO, directora del programa de cáncer de mama de Los Angeles Clinic and Research Institute en Santa Monica, California dijo: “Si Ud. es una empresa farmacéutica, ¿cuál es su objetivo? Entregar los datos suficientes para que se aprueben sus medicamentos. Intentará hacerlo entregando la mínima cantidad de datos que sea aceptable. Creo que la cantidad es demasiado baja”.
Martino que ha participado en los comités de asesores de medicamentos de cáncer de la FDA, dijo que la Agencia ha estado bajo presión del público durante años para comercializar los medicamentos en el menor tiempo posible. El resultado es que la investigación busca atajos y: “Ud. se encuentra que no hay estudios sólidos, cuyos resultados sean serios”.
Cuando los medicamentos para el cáncer se basan en pruebas que aumentan la sobrevivencia, se convierten en un negocio redondo para las farmacéuticas porque los médicos rápidamente los usan.
Abiraterone (Zytiga) un medicamento de Johnson & Johnson se aprobó en diciembre de 2011 para tratar el cáncer metastásico de próstata al demostrar un incremento de sobrevivencia de 4 meses. El medicamento se hizo popular entre los urólogos y según un informe de Wells Fargo publicado en agosto había conseguido un 23% del mercado. Abiraterone, que cuesta US$5.400 por mes, tiene unas ventas proyectadas para 2014- solo en los EE UU- de US$964 millones y en el mundo de US$2.300 millones.
Cuando las exigencias no sirven para nada
La FDA no exige rutinariamente a las compañías que hagan estudios que prueben que un medicamento puede extender o mejorar la calidad de vida como una condición para autorizar su comercialización. Cuando lo hace, las empresas lo ignoran.
El año pasado, la FDA aprobó un medicamento, trametinib (Mekinist) para tratar el melanoma metastásico en pacientes que tienen ciertas mutaciones genéticas. El medicamento se aprobó porque aumentaba la sobrevivencia libre de progresión en 3,3 meses sobre la quimioterapia estándar.
Pero los documentos indican que la Agencia quería que la empresa, GlaxoSmithKline, mostrara un beneficio real de sobrevivencia total como medida principal de la efectividad del medicamento. La FDA dio marcha atrás a su demanda y permitió que GSK usara la medida subrogada, la sobrevivencia libre de progresión.
Una vocera de GSK dijo que la compañía usó la medida subrogada porque no sería afectada si los pacientes en el grupo control empeoraban y querían cambiarse al grupo que recibía trametinib.
Con frecuencia los ensayos clínicos de medicamentos para el cáncer permiten que los pacientes se pasen del grupo control al grupo que recibe el medicamento innovador, lo que puede hacer más difícil averiguar si hay un beneficio real de sobrevivencia. En parte, el cambio se permite por razones éticas, pero también ofrece un incentivo para que los pacientes participen en el ensayo.
En el caso de nilotinib (Tasigna), la FDA pidió a Novartis que siguiera a un grupo de pacientes con leucemia crónica que estuvieron tomando un medicamento experimental durante 12 meses. Novartis solo siguió a los pacientes durante seis meses.
Los ensayos clínicos con un mayor número de pacientes generalmente dan mayor credibilidad a la investigación, y la FDA advirtió a Novartis que no redujera un grupo del estudio que ya era pequeño, con 132 pacientes. Novartis lo dejó en 64.
El paciente no 106-1 era una mujer de Canadá de 46 años, quien no tenía historia de problemas cardiacos. Al poco de un mes de haber empezado a tomar el medicamento sufrió un ataque de corazón y murió. Según las revisiones médicas de la FDA, la muerte se calificó como muerte súbita con sospecha de haber sido causada por el medicamento. Un vocero de Novartis dijo que la compañía había informado a la FDA de tres muertes súbitas, lo que había resultado en una advertencia de caja negra para nilotinib.
El vocero de Novartis añadió que después de que la empresa presentara la solicitud inicial, los investigadores habían reclutado un total de 105 pacientes. En la etiqueta más reciente del medicamento no hay información sobre el impacto del nilotinib en la sobrevivencia.
En su mensaje electrónico Yao, vocera de la FDA, dijo que la FDA ofrece recomendaciones a las empresas sobre la manera de realizar los ensayos clínicos antes de ser aprobados. Y añadió: “Los patrocinadores deben decidir si aceptan las recomendaciones o si siguen adelante con su plan original y se exponen al riesgo de que cuando presenten los datos en sus solicitudes de comercialización, el medicamento no sea aprobado”.
Empezó en el Congreso
El sistema actual para aprobar nuevos medicamentos se remonta a la Ley Prescription Drug User Fee (PDUFA, la ley sobre la tasa de los medicamentos de venta con receta) de 1992. La ley genera un conflicto de intereses para la FDA. Una gran parte de su presupuesto proviene de las tasas que las empresas farmacéuticas pagan a la Agencia para que apruebe sus productos.
In 2012, la FDA recibía casi US$490 millones de las empresas farmacéuticas para revisar sus solicitudes de comercialización. De acuerdo a un informe reciente, la cantidad equivale casi a la mitad del presupuesto del Centro de Investigación y Evaluación del Medicamento, y se proyecta que para 2015 llegará a US$800 millones.
Yao dijo que la revisión de las solicitudes de las farmacéuticas requiere el trabajo de muchos médicos, químicos y estadísticos. Por el pago, la FDA se compromete a tomar una decisión sobre la aprobación del medicamento dentro de un plazo determinado, pero que se tome la decisión no significa que se apruebe el medicamento.
Para el año fiscal 2014, la tasa que hay que pagar para solicitar la comercialización de un nuevo medicamento que requiere datos clínicos, como es el caso de los nuevos medicamentos para el cáncer, es de US$2,2 millones. Los medicamentos, dijo Yao, deben cumplir los estándares básicos de seguridad y eficacia.
En 1996, a petición de los grupos de defensa de los pacientes, el Presidente Clinton y el Vice Presidente Al Gore emitieron la iniciativa: “La Reinvención de la Regulación de los Medicamentos para el Cáncer”, que insistía en que se aprobaran los medicamentos en base a medidas subrogadas [1].
Ciertamente, ahora la FDA evalúa su propio desempeño en base a una medida subrogada: el número y la velocidad de las decisiones que toma en torno a las solicitudes que se le presentan. El MedPage Today/Journal Sentinel revisó las evaluaciones anuales de desempeño de la FDA y encontró que el foco de las evaluaciones se centraba en cuan tan rápido la Agencia aprobaba los medicamentos.
Yao dijo que el uso de las medidas subrogadas no es nada nuevo para la FDA. En oncología, dijo, hay sólidas medidas subrogadas que son objetivas, como por ejemplo los escáneres CT o las imágenes MRI que pueden mostrar la efectividad de un medicamento en el tumor.
¿Pero es auténtico?
Yao añadó: “Consistentemente hemos escuchado de pacientes, de asociaciones de pacientes y de sus respectivos representantes en el Congreso que la FDA debería usar más frecuente y ampliamente medidas subrogadas de impacto. Creemos que estamos consiguiendo un balance correcto entre los datos necesarios para hacer una evaluación cuidadosa correcta y el camino más eficiente para conseguir medicamentos efectivos contra el cáncer”.
El Dr. Mikkael Sekeres director del programa de leucemia de la Cleveland Clinic dijo que los pacientes están desesperados y piden con insistencia la posibilidad de sobrevivir, y que cuando se retrasa la aprobación de un producto a veces les parece irracional. Sin embargo, Sekeres, quién ha participado en comités de asesores para el cáncer de la FDA reconoció que el sistema de aprobación tiene problemas. Según dijo: “Una buena parte de las terapias de cáncer han sido francamente decepcionantes, necesitamos demostrar que la gente va a vivir más tiempo o con mejor calidad, e idealmente las dos cosas”.
La Pendiente Resbaladiza es un proyecto de una serie de cuatro partes. Lea cómo lo hemos hecho o sobre los 54 medicamentos aprobados por la FDA en la década pasada en este enlace (en inglés) http://www.medpagetoday.com/HematologyOncology/OtherCancers/48247
Declaración de Conflictos de Interés: Thall dio a conocer el apoyo que ha tenido del National Institutes of Health/National Cancer Institute, y de la American Association for Cancer Research. Saltz dio a conocer que ha sido consultor o consejero de la Bayer, Genentech, Pfizer, Sanofi-Aventis, YM Bioscience, y Amgen.
[1] Nota de los Editores de Salud y Fármacos: Los grupos de defensa pueden incluir asociaciones de enfermos, quienes con frecuencia reciben una buena parte de sus presupuestos de las farmacéuticas innovadoras. Por eso, no es raro que la industria pida a las asociaciones de pacientes y a pacientes que presenten peticiones al Congreso y al Poder Ejecutivo para que se acelere la aprobación rápida de medicamentos que pueden generar beneficios a la industria bajo la apariencia de ofrecer una posible mejora, aunque sea efímera, a las condiciones del paciente.
